环孢素联合醋酸泼尼松治疗抗M型磷脂A受体阳性膜性肾病的效果

苏建清

(北京航天总医院肾内科，北京 100076)

膜性肾病(MN) 占原发性肾病综合征的30%，其中抗M型磷脂A受体(PLA2R)阳性率可达54%～82%[1]。该病的发病与细胞免疫功能有关，可发展为终末期肾病，及时有效的治疗具有重要意义。糖皮质激素联合细胞毒性药物环磷酰胺(CTA)为临床常规治疗方案，泼尼松具有抗炎、免疫抑制的作用，CTA可抑制淋巴细胞的功能，但CTA也可抑制骨髓细胞增殖，引起白细胞(WBC)下降等严重不良反应，影响治疗效果[2]。环孢素(CsA)是钙磷调节磷酸酶抑制药，具有选择性抑制T淋巴细胞产生细胞因子的作用，不会影响造血干细胞的增殖。CsA联合泼尼松治疗PLA2R阳性MN患者，可能会提高治疗效果，减少不良反应。基于此，本研究将探讨醋酸泼尼松片联合CsA治疗PLA2R阳性MN患者的效果。

1 资料与方法

1.1一般资料：本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属签订知情同意书。选取我院2018年6月～2021年5月收治的106例PLA2R阳性MN患者作为研究对象。按随机数字表法分为对照组和观察组，各53例。纳入标准：①符合MN的诊断标准，肾病理活检PLA2R阳性[3]；②近3个月内未接受免疫相关治疗；③对本研究所用药物不过敏。排除标准：①机体合并恶性肿瘤；②合并病毒性感染、自身免疫性疾病；③糖尿病引起的肾脏病变。其中对照组男23例，女30例，年龄48～62岁，平均(54.30±5.23)岁；病程6～15个月，平均(12.01±2.35)个月。观察组男26例，女27例，年龄47～62岁，平均(54.51±5.42)岁；病程6～15个月，平均(12.13±2.40)个月。两组患者的性别分布、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法：所有患者控制盐、水的摄入。对照组：给予醋酸泼尼松片(天津力生制药，5 mg/片，H12020123)联合CTX(辉瑞制药，0.2 g，H20170413)治疗，最开始给予醋酸泼尼松片1 mg/(kg·d)，两个月后视患者情况减少剂量。CTX起始剂量1 g/月，分两次连续2 d静脉滴注，总用药剂量控制在8～10 g内。观察组：给予醋酸泼尼松片(厂家、规格及用法用量同对照组)联合CsA(同洲制药，25 mg/粒，H20170408)治疗，CsA起始剂量5 mg/(kg·d)，分两次口服，检测患者血清肌酐水平，如血清肌酐水平超过治疗前基础量的一半，将CsA用药剂量降低至2 mg/(kg·d)。两组患者均接受6个月的治疗。

1.3观察指标：①临床疗效[4]：治疗6个月后评价。完全缓解：24 h尿蛋白定量<0.3 g或尿蛋白/血肌酐(uPCR)<300 mg，肾功能正常，人血白蛋白>35 g/L，尿蛋白定性阴性。部分缓解：0.3 g<24 h尿蛋白定量<3.5 g；或uPCR在(300～3 500 mg)/g；或24 h尿蛋白定量比基线水平下降50%且血肌酐较基线水平上升<20%。无效：24 h尿蛋白定量>3.5 g，且下降幅度小于基线水平的50%。总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。②肾功能：于治疗前、治疗6个月后，采集患者的静脉全血3 ml，应用生化分析仪[酶联免疫吸附试验(ELISA)，迈瑞BS-350]测定血清肌酐(Cr)及血清白蛋白(ALB)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)；收集患者的24 h尿液，使用双缩脲法测定24 h尿蛋白定量；应用示踪剂99mTc-DTPA测定肾小球滤过率(eGFR)。③T细胞亚群功能：于治疗前、治疗6个月后，采集患者的静脉全血3 ml应用流式细胞仪(BD FACSCalibur )测定CD3+、CD4+/CD8+的含量，应用生化分析仪(ELISA，迈瑞BS-350)测定IL-17、TNF-α水平。④不良反应：记录两组患者在治疗期间出现的WBC下降、恶心呕吐、多毛症、牙龈增生等不良反应发生情况。

1.4统计学方法：应用SPSS22.0统计学软件进行t及χ2检验。

2 结果

2.1两组临床疗效比较：观察组的总有效率为92.45%，高于对照组的77.36%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)，n=53]

2.2两组肾功能比较：治疗前，两组的eGFR、血清肌酐、24 h尿蛋白定量、ALB、NGAL水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后，观察组的Cr、24 h尿蛋白定量、NGAL低于对照组，eGFR、ALB高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组肾功能比较

2.3两组T细胞亚群功能比较：治疗前，两组的CD3+、CD4+/CD8+、IL-17、TNF-α比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后，观察组的CD3+、CD4+/CD8+、IL-17、TNF-α均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组T细胞亚群功能比较

2.4两组不良反应比较:观察组的不良反应发生率为9.43%，低于对照组的24.53%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组不良反应比较[n(%),n=53]

3 讨论

MN已成为发病率最高的肾病类型，其中PLA2R抗体是主要致病的抗体，约有30%～40%的MN患者可在十年内进展为终末期肾病[5]，应积极采取治疗。目前主要治疗方案是糖皮质激素药物结合CTX，泼尼松可抑制细胞介导的免疫反应，CTX可非特异性阻碍细胞增殖，并抑制机体免疫，但CTX不良反应较大，可引起WBC下降、牙龈增生等不良反应，影响治疗效果[6]。CsA为新型强力免疫抑制药物，可抑制T淋巴细胞功能产生细胞因子，可能会有助于肾小球基底膜的屏障恢复，促进肾功能的恢复，提高治疗效果。

本研究结果显示，CsA联合激素治疗PLA2R阳性MN患者的临床疗效佳，且不良反应少，这一结果与姚杏等人[7]的研究相符。泼尼松可抑制炎性反应化学中介物的合成和释放，同时抑制细胞介导的免疫反应[8]。CsA为神经钙蛋白抑制剂，与环孢素受体结合形成复合物，抑制钙调磷酸酶，阻止细胞浆T细胞激活核因子的去磷酸化，从而抑制IL-2、IL-3、IL-4、TNF-α等基因的表达，减少其他细胞因子的产生与聚集，使炎性反应减轻或消失[9]。上述两种药物联合可促进肾脏病变缓解，提高临床疗效。以及CsA与CTX不同，其可与淋巴细胞可逆性、选择地结合，不影响巨噬细胞的功能，亦不抑制造血干细胞的增殖，其发生并发症更少。

NGAL可诱导间质细胞转化为上皮细胞，有促进肾上皮细胞成熟的作用。PLA2R抗体可与肾小球上的PLA2R抗原结合形成免疫复合物，在肾脏损伤情况下，NGAL呈现病理性升高[10]，导致eGFR、ALB下降。以及MN患者体内的淋巴细胞亚群会出现平衡失调现象，TNF-α是存在于T淋巴细胞、肾小球系膜细胞内的多效细胞因子，IL-17在肾脏病变中也发挥重要作用，其水平升高均可破坏肾小球结构和功能[11]。结果提示CsA联合激素可通过调节PLA2R阳性MN患者的T淋巴细胞亚群功能，促进肾功能恢复。MN的发病过程中存在一定的细胞免疫功能紊乱：MN早期肾小球及间质中可发现T细胞及巨噬细胞的浸润以及细胞毒性T细胞、巨噬细胞分泌的细胞因子表达增加。一方面泼尼松可抑制细胞介导的免疫反应，减少淋巴细胞、单核细胞的数目，抑制白介素的合成与释放；并减少T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，降低免疫复合物通过基底膜，减少补体成份及免疫球蛋白的浓度。另一方面CsA可选择性抑制T淋巴细胞活化，减少IL-2的产生；同时能抑制钙调磷酸酶，阻断其诱导的突触蛋白脱磷酸作用，稳定肾脏足细胞的细胞骨架，使得肾小球基底膜的屏障恢复，提高肾小球基底膜的孔径选择性与电荷选择性，降低分流过滤；以及可收缩肾小球动脉降低肾小球滤过率[12]，促进肾功能恢复，减少尿蛋白的排出。

综上所述，CsA联合激素可通过调节PLA2R阳性MN患者的T淋巴细胞亚群功能，促进肾功能恢复，临床疗效佳，且不良反应少。