基于OCTA测量的黄斑中心凹无血管区在青光眼中的应用研究进展△

梁 爽 贾志旸 夏会卡 樊 芳

黄斑中心凹无血管区(FAZ)位于黄斑中心凹，是没有任何毛细血管的区域，其周围包绕视网膜毛细血管。因其周围微小的毛细血管充盈或闭塞均会影响FAZ的面积、周长和圆度指数等变化，所以FAZ相关指标对于眼底微小血管的变化较为敏感[1]。青光眼作为一种复杂的眼科疾病，其不仅损伤视神经，还会对黄斑区及视盘周围的脉管系统血流造成影响[2-3]。近年来，青光眼患者黄斑区及眼底结构变化一直被广大学者关注，有研究通过OCTA检测FAZ相关指标以了解青光眼患者黄斑区及眼底灌注情况[2-3]。本研究即对黄斑FAZ在青光眼中的应用研究进展作一综述。

1 FAZ的测量方法

随着科技进步，越来越多的技术手段，如自适应光学激光扫描检眼镜、荧光素眼底血管造影(FFA)和OCTA等被用来测量FAZ面积等相关指标[4-6]。OCTA是一种测量穿透深度为1～2 mm的三维立体成像技术,其有扫描迅速、操作简便、无需使用造影剂即可实时描绘眼底组织内脉管系统的灌注情况等优点，是临床上用于测量FAZ的主要工具。绝大多数的OCTA是通过全频幅或全频幅+相位或分频幅的方式对不同横断面做连续扫描来描述运动中血细胞的变化。这种变化是通过不同层面反射出的光学相干断层扫描信号幅度反映出的[7-9]。临床中通常采用3 mm×3 mm模式来测量FAZ相关指标，如面积、周长、圆度指数等，这些结果是基于从内界膜到外丛状层的扫描结果自动分析得出的。OCTA测量的FAZ相关指标被广泛应用于眼科疾病的诊疗，如增生型或非增生型糖尿病性视网膜病变、湿性老年性黄斑变性、视网膜血管病变以及青光眼等[8,10]。客观且量化的报告结果使得OCTA在评估眼底疾病的进展和血管损害程度方面极具优势。相较于FFA的创伤性及对患者肝肾代谢功能的要求较高这一特点，OCTA在临床中受到被检者的欢迎。OCTA也有一定的局限性：作为一项静止的检查，它无法像FFA那样动态地观察充盈的血管以及荧光渗漏、积存状态变化。OCTA作为一项无创的测量FAZ相关指标的检查手段，近年来逐渐被应用于青光眼患者的研究中。这些研究体现出其在丰富青光眼患者眼底情况检查手段、提高对疾病眼底损害程度检测能力、推测患者病程的进展方面有一定提示作用[2-3,11]，但相关文献纳入的青光眼患者例数较少，OCTA是否可提高对青光眼患者的诊断效率仍需大样本量的研究进一步证实[12-14]。

2 FAZ相关指标的影响因素

2.1 年龄、性别、种族因素年龄与FAZ相关指标的联系尚存争议。Iafe等[15]认为，无论视网膜深层还是浅层毛细血管密度，均会随着年龄增大而减少，且视网膜浅层的FAZ面积随年龄增大而增大。Rommel等[16]和Gómezulla等[17]验证了这一观点。Yilmaz等[18]还认为，FAZ圆度指数也会随年龄升高而降低。但Linderman等[19]和Sampson等[20]则不赞同这些观点，他们认为年龄与FAZ相关指标无明显联系。性别与FAZ相关指标的联系同样存在争议，大部分研究者认为，与正常人群中的女性相比，正常人群中男性的FAZ面积更小[17,21-22]。但Wylegaa等[23]对51只黄种人眼和43只白种人眼进行研究后认为，性别不同不会显著影响FAZ大小；Yilmaz等[18]的研究也未发现性别对圆度指数的影响。这可能与样本选择与测量方式不同有关。自动识别并测量的视网膜深层毛细血管密度大于手动识别的测量结果，这说明是否校正误差和分析测量方式不同可能影响了相关结论。与白种人相比，中国人的FAZ面积更大，血管密度更高[23]，可能与不同人种间眼球大小及眼轴长度等解剖因素不同有关。

2.2 眼球解剖结构影响不同的黄斑区形态可能对应不同的FAZ。黄斑中心凹视网膜厚度(CFT)是黄斑中心凹血管密度及FAZ大小的决定因素[22,24-25]。更厚的旁中心凹厚度和CFT可能对应更小的FAZ面积[22,26]。在Yilmaz等[18]的研究中，CFT还与圆度指数呈反比。黄斑中心凹的形态与FAZ面积有关，黄斑中心凹越深越宽，对应的FAZ面积相对越大[27]。眼轴长度也会影响FAZ相关指标，眼轴越长，所测得的FAZ面积和圆度指数越小[20,28-29]。眼轴长度的变化也可能会影响黄斑中心凹毛细血管的排列，进而影响FAZ圆度指数[29]。当研究FAZ相关指标时，需要考虑眼轴长度、旁中心凹厚度及CFT等黄斑中心凹形态结构不同带来的误差。

2.3 仪器测量误差不同品牌的测量仪器及不同的测量次数测得的FAZ相关指标的数值不同，这主要与仪器的算法、分辨率、扫描帧数以及图像质量有关。市面上的OCTA品牌种类繁多，不同品牌测量时选用的参数及算法不同，不能直接比较不同仪器测量得到的数值[30-32]。FFA因其较低的相机分辨率，使其对FAZ相关参数测量的准确性及图像质量不如高分辨率的OCTA[33]。当患者采集FAZ图像时不能配合保持注视或屈光间质混浊，易造成伪影而导致图像质量较低，这使得FAZ周边血管边界识别存在误差，进而影响FAZ面积、周长以及圆度指数的数值。Schmidt等[34]改进了FAZ周边血管边缘的算法，并比较了测量次数与FAZ误差的关系，发现随着帧数的增加，测量精确度增高，但随之测量时间也增加。在扫描时间与帧数之间，Schmidt等[34]找到了平衡，他们认为超过5帧即可大大降低误差，在一定程度上提高了临床的工作效率。

3 FAZ相关指标在不同类型青光眼中的应用研究进展

FAZ因其对眼底血流改变的敏感性，已被相关研究证实对于观察青光眼、视网膜分支静脉阻塞以及糖尿病性视网膜病变等疾病的眼底血管损害，了解血流灌注情况及推测病程进展具有重要提示意义[35-37]。FAZ的周长、面积及圆度指数对黄斑区血流充盈情况改变较为敏感。青光眼不仅仅损伤视神经，还会对黄斑区及视盘周围的脉管系统血流造成影响[38-39]。Harris等[40]和Tobe等[41]认为，视神经缺血损伤会进一步加重青光眼患者眼底的损伤。OCTA对眼底血管的扫描及FAZ相关参数的测量，为临床医生了解青光眼患者眼底血流灌注情况、推测不同类型青光眼患者病程进展及预后提供参考。

3.1 FAZ与开角型青光眼开角型青光眼(OAG)患者全身血流灌注失调[42]，但视网膜血流灌注主要受内皮衍生血管活性化合物调节，这些因子影响眼底血管的收缩、舒张以及通透性[43]。这种重复的再灌注损伤导致组织氧化应激，视网膜神经节细胞死亡。通过观察黄斑区的血流及灌注情况，可初步推测OAG患者眼底血流灌注情况。FAZ对眼底血流变化较为敏感，相关研究表明，OAG患者眼底的FAZ周长、面积、圆度指数和正常人存在差异[44]。Choi等[29]研究显示，相较于正常人，原发性OAG患者拥有更长的FAZ周长和更低的圆度指数。Hohberger等[12]认为，中层毛细血管丛中的FAZ面积增大对OAG患者更具诊断价值，相反地，这种诊断价值在正常眼压性青光眼(NTG)患者中意义较小[44-46]。是否合并高度近视对原发性OAG患者FAZ面积及圆度指数影响不大[47]。Li等[48]对119例OAG患者随访12～56个月，结果显示，视网膜神经纤维层(RNFL)以及神经节细胞内丛状层(GC-IPL)变薄与FAZ面积相关，拥有较薄RNFL以及GC-IPL的患者，很可能FAZ面积增大。一项对28例OAG患者展开的研究表明，β2肾上腺素能受体自身抗体可作为一种生物标志物来了解OAG的发病机制，其含量变化与视网膜黄斑区浅层和深层FAZ面积的比值大小有关[13]。与中心视野缺损的OAG患者相比，周围视野缺损的OAG患者FAZ面积更小，圆度指数更大，并且RNFL、GC-IPL变薄时圆度指数降低[29]，内层视网膜厚度和黄斑区血管密度与FAZ面积相关[48-50]，FAZ面积、周长通常在OAG术后1个月时增大，3个月时下降，直至1年时恢复至基线水平，这可以帮助判断青光眼患者术后眼底血管再灌注情况[51-52]。通过OCTA测量出的FAZ相关指标的变化是青光眼RNFL变化、视野变化、视盘变化的原因还是结果尚不清楚，仍需大样本量的研究进一步论证。

3.2 FAZ与闭角型青光眼超滤过是房水产生的方式之一，受睫状毛细血管压、毛细血管渗透压、毛细血管管壁厚度等因素影响，当房水产生过多或流出受阻，眼压升高又会反作用于眼部血管。通过扫描闭角型青光眼(ACG)患者眼底血流可以观察其眼部灌注情况，相关研究表明，FAZ圆度指数在ACG患者中的诊断意义较FAZ面积、周长更大，如Liu等[53]对比了33例可疑原发性房角关闭(PACS)患者、33例发生过急性原发性房角关闭(APAC)患者和33例正常人的FAZ面积、周长、圆度指数以及黄斑区其他相关参数，结果表明，FAZ的面积、周长在PACS患者、APAC患者和正常人之间没有显著差异，FAZ的圆度指数在APAC患者、PACS患者以及正常人中数值依次递增；APAC患者的FAZ面积与RNFL厚度呈负相关；在PACS患者中，FAZ的面积和周长与舒张压和眼灌注压均呈正相关。通过观测FAZ的圆度指数可以了解ACG患者的眼底血流灌注情况，进而了解病程进展，为临床医师早期发现ACG眼底损害提供准确而客观的工具[53]，但ACG患者眼轴较正常人短，进行数据分析时，应考虑解剖学结构影响[54-56]。

3.3 FAZ与剥脱性青光眼剥脱性青光眼不仅影响虹膜形态，还涉及血管灌注情况，影响眼后节，如引起新生血管性青光眼、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞等[57-59]。这些眼底疾病引起的黄斑水肿可能会影响黄斑区血管灌注，通过观测FAZ的直径、周长、面积可以区分剥脱性青光眼与正常眼，但这种差异在剥脱性青光眼和OAG患者中是否存在尚存在争议[3,60]。Kocatürk等[61]对54名剥脱性青光眼患者和94名健康者进行了横断面研究，通过ROC曲线对FAZ相关数据进行分析后认为，剥脱性青光眼患者的FAZ平均最大直径比健康者大。另外两项研究表明，剥脱性青光眼患者FAZ的面积增大，且黄斑中心凹血管密度及CFT均与FAZ面积及周长呈负相关[3,62]。由此可见，测量FAZ面积、周长及圆度指数可以为临床医生判断有潜在风险的正常眼发展为剥脱性青光眼提供客观参考。

3.4 FAZ与NTG目前的研究对于FAZ的相关参数对NTG是否有意义尚存在争议。NTG患者眼灌注压降低，眼部血流减少，但视神经损伤与血流量减少的发生先后顺序尚不明确[63]。通常通过扫描黄斑区灌注情况来推断眼血流情况。一项针对21眼NTG患者和30眼健康人群的横断面研究表明，NTG患者拥有更大的FAZ面积及更低的黄斑区血管密度，这对临床上诊断NTG有提示意义[14]。其他针对NTG患眼的研究也证实了这一观点[64-65]。而Igarashi等[49]对比了234只NTG眼和203只正常眼后认为，二者无论是在深层毛细血管丛还是浅层毛细血管丛的FAZ面积及圆度指数均无明显差异。尚需要重复性的验证试验来论证FAZ相关指标与NTG的关系。

4 结论与展望

在涉及黄斑区血供情况变化的眼科疾病，如糖尿病性视网膜病变、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、老年性黄斑变性以及青光眼等疾病中，FAZ血管灌注情况及其相关参数对了解相关疾病的病程进展具有提示意义。借助OCTA这一无创的、高度可重复性采集图像的工具，可以清晰呈现眼底血管灌注情况以及采集FAZ相关参数，为了解疾病的损害情况提供客观依据。青光眼患者，尤其是ACG患者因房角关闭，阻碍房水流出途径而眼压升高，药物散大瞳孔后，瞳孔阻滞进一步加重，给青光眼患者带来痛苦。但小瞳孔下很难通过间接检眼镜或眼底照相获得患者清晰的眼底图像及FAZ相关参数，这为判断患者的眼底损害情况带来困难。OCTA可以在小瞳孔下采集到青光眼患者的眼底血流情况及FAZ相关参数，有助于临床医生了解不同类型青光眼患者的病情及进展，提供客观的评测数据[66]。应用OCTA与现有的检测手段(OCT、眼底照相及FFA)互为补充测量眼底，将为了解不同类型青光眼患者的病程进展及眼底损害提供参考，为制定个性化治疗方案提供依据。但屈光介质混浊与否、手动或自动测量均会影响OCTA所测得的FAZ面积、周长及圆度指数[67]。如何控制影响成像的因素，获得高质量图像和准确的FAZ相关参数，尚需探讨。通过OCTA 的测量，可以一定程度上了解青光眼患者的眼底血流灌注状态及FAZ相关参数变化，但FAZ评价指标缺乏特异性，其变化是RNFL及GC-IPL变化、视野变化、视盘变化的原因还是结果尚不明确，青光眼的病理机制有待大样本量的试验进一步研究。