绝经前乳腺癌患者术后辅助化疗方案对PRL、FSH、LH 水平表达的影响分析

陈静萍（潮州市人民医院检验科，广东 潮州521000）

乳腺癌是临床常见恶性肿瘤的一种，以女性患者为主，仅有少数男性患者，可发生于任何年龄段，以45～50 岁为高发年龄，统计资料显示，在全球女性癌症中乳腺癌发病率高达24%［1］。 手术方案一直是临床用于治疗乳腺癌的主要手段之一，而既往研究证实，手术切除后应用辅助化疗，可达到增强手术效果目的，以促进患者生存期延长。 但也有报道显示，绝经前乳腺癌患者行化疗方案可发生闭经，即化疗致闭经（chemotherapy induced amenorrhea，CIA），占比为20%～70%［2］。 CIA 指化疗时间≤1 年或化疗期间，患者出现停经情况，且停经时间＞6 个月。 若临床将CIA 误认为是绝经，会对治疗药物选择产生一定影响。 由此， 测定CIA 患者卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、催乳素（prolactin，PRL）及黄体生成素（luteinizing hormone，LH）水平，可明确患者是否绝经［3］。本次选取60 例患者，研究绝经前乳腺癌患者行术后辅助化疗方案对其FSH、LH 及PRL 水平表达的影响。 报道见下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院于2017 年8 月至2019 年8 月收治的绝经前乳腺癌患者60 例，患者年龄28～50（34.39±0.17）岁；年龄≤40 岁15 例，年龄40～45 岁19 例，年龄≥45 岁26 例。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）经手术病理检查确诊；（2）术后均行辅助化疗；（3）具有完整临床资料；（4）签署知情同意书；（5）经伦理委员会批准。 排除标准：（1）对本研究药物过敏者；（2）合并精神系统疾病者；（3）合并其他恶性肿瘤者；（4）合并血液系统疾病者；（5）中途退出者；（6）合并免疫系统疾病者；（7）合并影响性激素分泌疾病者。

1.3 方法 所有患者均于术后1 周行TEC 或TAC化疗方案，TEC 方案为：多西他赛（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20080366）75 mg/m2+环磷酰胺（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32020856）500 mg/m2+表柔比星（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20041211）75 mg/m2。TAC：多西他赛剂量为75 mg/m2，环磷酰胺剂量为500 mg/m2，多柔比星（广东岭南制药有限公司，国药准字H20063155）剂量为50 mg/m2。 第1 d， 所有药物均经PICC 置管输入给药，21 d 为一个疗程，连续治疗3 个疗程。 应用多西他赛前，给予地塞米松（吉林百年汉克制药有限公司，国药准字H20053957）以预防过敏。

1.4 临床观察指标 （1）所有患者均于化疗前、化疗后7 d，于清晨时间段采集患者5 ml 空腹静脉血，经离心处理（转速3 500 r/min，时间10 min）后取上清液保存于-80℃环境中待检；设备选用全自动化学发光免疫分析仪，测定并比较不同年龄患者血清FSH、PRL 及LH 水平。 （2）所有患者均获随访，随访时间为1 年，记录CIA 发生情况。 （3）对比闭经与未闭经患者血清FSH、PRL 及LH 水平。

1.5 统计学处理 数据采用SPSS 19.0 统计学软件进行处理。 计量资料采用（±s）表示，行t 检验；计数资料采用例（百分率）表示，行χ2检验。 P＜0.05 示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同年龄患者激素水平比较 化疗前，三组FSH、LH 及PRL 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；化疗后，不同年龄段患者PRL 水平均低于化疗前，FSH、LH 水平高于化疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 不同年龄患者激素水平比较（±s）

表1 不同年龄患者激素水平比较（±s）

注：与同组化疗前比较，*P＜0.05。

组别 n FSH（mIU/ml） LH（mIU/ml） PRL（ng/ml）化疗前 化疗后 化疗前 化疗后 化疗前 化疗后≤40 岁组40～45 岁组≥45 岁组34.04±1.07*33.23±2.16*34.13±2.18*1.281 0.286 15 19 26 F P 9.77±2.76 10.43±1.94 11.01±1.41 1.886 0.161 82.83±26.67*78.58±18.06*85.83±19.35*0.653 0.524 8.26±1.52 8.76±1.81 8.96±2.17 0.641 0.531 46.47±9.94*41.73±8.61*44.54±8.73*1.208 0.306 36.38±4.29 37.35±4.36 37.78±4.12 0.521 0.597

2.2 不同年龄段患者CIA 情况比较 化疗后，60 例患者CIA 发生率为58.33%；≤40 岁组CIA 发生率低于40～45 岁组、≥45 岁组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

表2 不同年龄段患者CIA 情况比较（n）

2.3 闭经组与未闭经组激素水平比较 闭经组化疗后FSH、LH 及PRL 水平均高于未闭经组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表3。

表3 闭经组与未闭经组激素水平比较（±s）

表3 闭经组与未闭经组激素水平比较（±s）

组别 n FSH（mIU/ml） LH（mIU/ml） PRL（ng/ml）未闭经组闭经组25 35 t P 71.58±36.52 93.38±28.12 2.612 0.011 37.98±18.28 48.36±19.12 2.105 0.039 35.65±3.58 38.62±3.15 3.401 0.001

3 讨论

近年我国生活水平逐渐提高，人们生活习惯、饮食结构及行为方式等均发生改变，使得乳腺癌发病率逐年上升。 现阶段乳腺癌已成为世界范围内女性肿瘤中，发病率增加速度最快的恶性肿瘤之一，报道显示，近年乳腺癌发病率在＜50 岁妇女中逐渐升高［4］。随着女性对乳腺癌防治观念逐渐加强，乳腺癌早期检出率不断提高，但进展期乳腺癌及晚期乳腺癌发病率仍然呈升高趋势。最新数据显示，乳腺癌发病率已成为我国女性恶性肿瘤第一位。 乳腺癌病情较为严重，疾病发展迅速，一旦患病若不能取得及时、有效治疗，随着疾病进一步发展，肿瘤细胞可发生扩散，导致远处转移，致使患者错失手术根治机会，进而提高病死率［5］。 临床被诊断为乳腺癌患者中处于绝经前期约有30%，既往研究发现，切除卵巢可延长＜50 岁乳腺癌患者生存时间［6］。乳腺癌的临床治疗原则就是控制疾病进展，手术方式仍是主要治疗方案，可取得良好疗效，而术后采用有效、安全治疗方案，可促进患者生存期限延长［7］。 但对于进展期乳腺癌治疗目前临床仍然存在较大争议。 采用乳腺癌根治术治疗后，多数患者可接受化疗治疗，可起到杀灭肿瘤细胞作用，促进肿瘤体积缩小，进而改善患者病情［8］。 多项研究证实，乳腺癌术后实施辅助化疗，可明显提高患者术后3 年生存率。 乳腺组织由于其结构特殊性，其生长与雌激素分泌水平直接相关，由此临床可通过降低雌激素水平抑制乳腺癌细胞生长，以达到促使肿瘤消退目的［9］。 但也有报道显示，化疗可引起患者一系列毒副反应，如不孕、闭经及过早绝经等，甚至提高心血管功能障碍风险［10］。 CIA 指由化疗所致卵巢功能损伤，导致患者月经永久或暂时性消失。报道显示，基础化疗方案中用药环磷酰胺与表阿霉素的处于绝经期的早期乳腺癌患者，约有70%可受到CIA 影响［11］。患者接受全身辅助化疗，可对卵巢功能产生直接损伤，进而抑制雌激素合成及分泌，对激素受体敏感型患者起到治疗作用。

大量研究表明，CIA 发生是多种因素共同作用的结果，包括化疗方案中实际用药、年龄等，而患者经临床首次确诊为乳腺癌时年龄，与CIA 发生密切相关［12］。 一项研究发现，在年轻女性中，CIA 发生率高达71%，而年龄＞40 岁患者，CIA 发生率可达到49%～100%。本研究结果显示，≤40 岁组CIA 发生率为26.67%，低于40～45 岁组的63.16%及≥45 岁组的73.08%（P＜0.05），与既往研究结果相近。 究其原因，可能是由于人体卵巢的原始卵泡池可随着年龄增长而发生减弱，与原始卵泡数较多的乳腺癌患者相比较而言，原始卵泡数较少的患者，特别是老年乳腺癌患者，接受术后辅助化疗，卵巢衰竭风险更高。此外，不同化疗方案中由于药物给药剂量、种类及方法等存在一定差异，也可对CIA 发生率产生影响。报道显示，NE 方案所引起CIA 发生率较低为23%，其次是TE 方案，仅有30%，而TAC 方案引起CIA 发生率最高可达到62%，其次是FAC 方案，高达52.4%。分析原因，可能与不同术后辅助化疗方案对人体卵巢功能造成不同影响有关，患者行化疗后，黄体功能丧失，体内卵泡数量不断下降。 既往研究证实，术后辅助化疗对人体卵巢功能影响主要体现于黄体功能丧失、卵泡数量减少等方面。术后辅助化疗对卵巢结构所造成破坏越大，对卵巢功能破坏程度也就越大。目前已有研究显示，不同化疗药物对患者卵巢组织及功能损伤程度具有一定差异，环磷酰胺用于临床化疗，可导致大卵泡丢失，并破坏小卵泡，长时间用药可造成患者卵巢功能衰竭，进而引起闭经。卵巢由大量卵泡所组成，而卵泡对细胞毒药物敏感性较强。化疗可对卵巢激素分泌细胞产生损伤，如卵母细胞、颗粒细胞及卵泡膜细胞等，由此可导致患者体内激素水平出现异常变化。 PRL 由垂体PRL 细胞分泌，属于多肽激素的一种，其主要生物活性功能是生乳作用；LH 与FSH 均由脑垂体前叶嗜碱性细胞合成及分泌，其中FSH 属于糖蛋白激素家族成员之一，其与受体结合可激活5 条信号转导通路，即钙通路、MAPK-ERK 信号通路、P13K 通路、CAMP·PKA 通路及PLA2 通路。 血清中LH、FSH 水平与雌二醇水平呈负相关性，受到下丘脑促性腺激素释放激素与卵巢雌激素共同影响，构成完整的下丘脑-垂体-卵巢轴调控系统，女性进入围绝经期后，卵巢功能逐渐衰退甚至消失，血清中LH、FSH 及PRL 水平均明显升高。 FSH、LH 及PRL 均是临床用于评估卵巢功能的常用指标，化疗导致雌激素分泌减少，可对促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）合成及分泌产生促进作用，进而对垂体FSH、LH 及PRL 产生刺激作用，以提高以上指标水平。本研究发现，经化疗后患者FSH、LH 及PRL 水平均明显升高（P＜0.05），提示术后辅助化疗可对绝经前乳腺癌患者的FSH、LH 及PRL 分泌产生影响。此外，本研究还发现，闭经组FSH、LH 及PRL 水平均高于未闭经组（P＜0.05），提示以上激素水平表达情况，可用于评估机体卵巢功能。

综上所述，绝经前乳腺癌患者接受术后辅助化疗，可对机体血清FSH、LH 及PRL 水平产生影响，并导致闭经。