儿童病毒性肺炎临床思考

董晓艳 孟超越

上海市儿童医院 上海交通大学医学院附属儿童医院呼吸科（上海 200060）

儿童肺炎是5 岁以下儿童死亡的首要原因[1]。绝大部分儿童肺炎为社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP)，CAP中的重症肺炎是造成儿童肺炎死亡和影响生命质量重要原因。2019年Lancet发表的PERCH 研究[2]发现，5 岁以下非HIV感染的儿童重症肺炎病原分析显示病毒占61.4%，细菌占27.3%，其中呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)比例最大（31.1%）。国内研究也显示，儿童重症CAP 病毒感染病原依次为RSV、副流感病毒3型(parainfluenza virus，PIV3)、人腺病毒(human adenoviruses，HAdV)、流感病毒(influenza virus，IV)A 和B 型[3]。这些研究都提示病毒感染在儿童社区获得性肺炎中的重要性，特别是对儿童重症CAP的影响不容忽视。2013年修订版《儿童社区获得性肺炎管理指南》[4]和2019年版《儿童社区获得性肺炎诊疗规范》[5]中强调如何认识病毒性肺炎，如何合理规范诊治问题，帮助广大临床医师去熟悉和掌握病毒性肺炎诊疗。但尽管如此，临床中仍有不少问题，需要我们思考和研究：如何早期识别、何种实验室检测手段更有优势、如何认识混合感染和炎症风暴以及如何合理规范抗病毒治疗等。这些问题中往往需要我们改变习惯性思维，更多的从经验性治疗转向针对病原的目标治疗，提高对病原早识别和早干预的能力，才能降低病毒性肺炎对儿童的危害。

1 年龄、季节、临床表现和影像等多方结合提高病毒性肺炎的早识别率

呼吸道病毒是婴幼儿乃至学龄前期CAP 的常见病原。常见的RSV、IV、PIV 和鼻病毒(human rhinovirus，HRV)、冠状病毒(coronavirus，CoV)等为RNA病毒，HAdV和博卡病毒(bocavirus，BoV)属于DNA 病毒。其中冠状病毒包括比较常见的HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1，以及严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒 (MERS-CoV)和目前的全球疫情中新型冠状病毒（COVID-19）是一种新型人类感染性β冠状病毒[6]。

儿童CAP中4%～10%由HAdV感染引起[7]，多发于6月龄～5岁儿童，由于婴幼儿免疫系统（尤其是体液免疫）发育相对不完善，易发生重症腺病毒肺炎，以3型及7型多见[8-9]。重症ADV肺炎患儿易出现以心肌损害、中毒性脑病、胃肠功能障碍为主的肺外并发症[9]。而RSV感染较其他病毒感染月龄更小，出现喘息可能性更大，更易发生呼吸困难、呼吸衰竭及重症下呼吸道感染[10]。各年龄段均易感IV，但大年龄儿童IV 感染全身症状明显，易合并消化道症状；重症IV肺炎多见心肌损害、肝功能损害、中毒性脑病、电解质紊乱、多脏器功能衰竭、噬血细胞综合征等肺外并发症[11]。另外，目前流行的COVID-19 感染则以发热、咳嗽为主要表现，轻型可无肺炎典型表现，少数患者在感染后可无明显临床症状[12-13]。近期全国和上海的新型冠状病毒Omicron病毒株BA.2感染中，儿童感染者以轻型为主，伴有肺炎的普通型相对少。部分年幼儿还有急性喉炎的喉鸣、喘息症状，或伴有呕吐、腹泻的消化道症状。此外，国外报道更显示儿童新冠病毒感染后，一旦重症，易导致全身多系统炎症综合征(multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C)[14]，可出现类似川崎病、血管炎、脑炎等表现。这和儿童免疫功能发育尚不成熟有密切关系，且所有病毒感染导致的重症肺炎都可能会诱发机体产生过强的免疫炎症反应，而出现一些细胞因子（IL-6、IL-8、IFN-γ等）过表达，导致炎症风暴出现。2019年版《儿童社区获得性肺炎诊疗规范》[5]提出，应根据年龄、发病季节、流行病学、临床和影像学特点、病情严重度、有无基础疾病以及实验室检查等综合分析可能的病原。这为我们提供了肺炎早期经验性诊治的依据；也提示了明确病原往往需要多方面综合因素的分析。按照上述因素整合一些常见病毒感染的特征供参考（表1），以期能初步区分不同病原。

表1 常见病毒所致重症社区获得性肺炎的临床特征及影像学表现

病毒感染导致CAP 的患儿多有喘息、气促，可伴有发热、咳嗽，查体可有湿啰音及呼气相哮鸣音[5,15]。其中喘息是病毒性肺炎有别于细菌性肺炎的一大特征。影像的变化中相对其他类型的病毒性肺炎，人腺病毒肺炎影像上肺实变发生率高达40%，患儿胸部CT最常见的表现是磨玻璃影，影像学早期表现为以肺外带为主的多发、小斑片影及间质改变，进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，严重者可出现肺实变[12-13]。其他病毒性肺炎的影像则没有特异性，可以出现双肺受累肺实变，小斑片影及间质改变、磨玻璃影等。

2 实验检测帮助病原早期识别

儿童CAP 诊治中早期明确病原，离不开实验室病原学检测，可以使经验治疗转为针对病原的目标治疗。目前病原学诊断金标准还是病原培养，但是对培养的条件要求高，需要操作中避免污染；此外检测结果等候时间长，不利于重症肺炎诊治中早期、快速的要求，容易错失最佳的诊疗时机。另一方面传统的抗原、抗体检测，也有其优缺点（表2）。对于抗原免疫学检测方法，检测样本多以呼吸道分泌物为主，包括了痰液和鼻咽/口咽、肺泡灌洗液等样本，检测结果准确性与操作方法正确性、试剂盒的灵敏度、病毒载量有关。抗体检测中需注意机体对病原产生抗体的时间，比如IgM的出现需要5～7天，IgG抗体出现稍晚但持续时间长，有既往感染史，在后续恢复期里仍会被检测出。所以抗原和抗体检测无法满足病原的早期明确。随着分子诊断技术的发展，核酸扩增技术和宏基因组二代测序等，都提高了病原检测的灵敏度和特异度。但由于操作技术和临床影响等因素，进行结果评估时需要谨慎，注意可能存在假阳性。目前广泛使用的病原核酸rt-PCR检测方法可对鼻咽或口咽样本进行检测，提高了患儿配合度，但操作时要注意采样手法和部位准确性，否则影响结果判定。现已从单份样本检测单一病原体提升到同时检测多病原的多重PCR检测方法，大大降低了检测成本和时间，也提高了患儿检测的依从性。但需注意多重PCR检测技术中，引物设计时需避免多个引物间的相互作用，否则将会影响结果准确性[16]。此外，由于检测的样本多为呼吸道鼻咽或口咽拭子，会因为呼吸道存在病原携带、定植和感染后残留的问题，而出现结果误判。而且目前大多的PCR 检测方法都是定性的判定，还没有建立很好的定量标准，尽管目前有考虑以检测中的Ct值作为相对定量评估，但仍没有规范的标准。所以通过高灵敏度核酸PCR 检测得到的结果，还是要和临床、影像以及其他检测手段结合一起评估，才能明确真正致病的病原。除此之外，对目前少见、复杂的病原微生物，还可以通过宏基因组二代测序等高通量的检测手段来明确，但这种方法经济成本大，分析检验结果要求有更完整的数据库和专业人员配备，所以目前不作为常规病原学检测的首选方法[17]。

表2 病原微生物不同检测方法比较

3 病毒性肺炎中多病原混合感染和炎症风暴

儿童重症CAP 可由混合感染所致，年龄越小越易发生。婴幼儿常见有病毒-细菌、病毒-病毒混合感染，年长儿多为细菌和非典型病原混合感染。2015年EPIC研究发现2 638例0～17岁儿童社区获得性肺炎中，病原检测发现超过1种以上病毒占66%，同时发现病毒和细菌混合的有7%[18]。这些儿童中住院初期24 小时内，有两种病毒混合感染(如RSV 与HAdV 混合感染与单独HAdV 感染；以及IV 和RSV混合感染与单独RSV 相比)，显示了更高需氧要求。病毒-细菌合并感染的儿童则出现更严重细菌感染的临床表现，有白细胞增多、胸片实变、肺腔积液、重症监护病房、需要机械通气和住院时间增加的频率更高[19]。发生混合感染往往是病情演变为重症的危险因素。混合感染发病机制目前还不太清楚，特别是病毒与其他病原混合感染中是否以病毒感染对气道黏膜破坏在先，而后继发细菌感染的问题目前还存在争论。另外也要注意，由于实验技术水平的提升，特别是核酸检测技术发展，呼吸道病原检测的灵敏度明显提高，而呼吸道又是病原定植/携带的常见场所，所以在考虑是否为多病原混合感染时，还要注意区分这些是同时发现还是真正的共感染。我们会更需要参考定量结果，包括病毒的载量和滴度，以及核酸检测的Ct值进一步明确。一旦明确多病原混合感染存在，机体往往会出现强烈的免疫炎性反应，造成病情加重则更要引起我们重视。

病毒性肺炎，特别是重症感染时，往往出现免疫功能异常，而导致细胞因子（IL-6、IL-8、TNF-α等）过多分泌，引起炎症风暴。细胞因子在协调效应细胞和调控炎症信号，指导、放大和解决免疫反应中发挥关键作用。细胞因子的半衰期很短，这通常会阻止它们在淋巴组织和炎症部位以外产生作用，在消除病原体和避免强炎症反应中保持平衡。在过强炎症反应中，过多的细胞因子会在临床上造成显著的损害，而出现炎症风暴 (如脓毒症、噬血细胞增多症）[20]。这些情况在重症HAdv、IV感染和COVID-19感染导致的MIS-C 中尤为明显。其中有多条炎症信号通路MAPK、NF-κB、JAK-STAT等参与其中，这也推动了针对炎症信号通路的治疗方案出现，包括了常规糖皮质激素抗炎治疗和新研发的IL-6受体阻滞剂、JAK抑制剂等临床应用[21]。有些已经应用于新冠病毒感染重症和危重症中，取得了良好疗效。另外，实验室检查中铁蛋白、LDH、D-二聚体的水平明显升高，也提示机体过强炎症反应，预示病情向重症演变，现已经被认为是重症预警实验室指标[22]。

4 病毒性肺炎中抗病毒治疗的困境

病毒性肺炎的治疗一直是临床医师面临的问题。病毒感染由于存在自限性，在轻症时更多是对症治疗，而抗病毒药物使用并不多。对于流感病毒，有神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦），血凝素抑制剂（阿比多尔），以及目前病毒RNA 聚合酶抑制剂（玛巴洛沙韦、法匹拉韦、匹莫地韦等）；此外，针对新冠病毒感染有研发的新型抗病毒药物，其他病毒的抗病毒药物则并不多。对单纯RSV 感染国内专家共识指出重症时考虑的给予高流量氧，全身糖皮质激素治疗和雾化高渗盐水治疗不作为常规使用[23]。HAdV 感染抗病毒药物是西多福韦，但肾毒性是该药在儿童临床使用的限制因素；当出现重症AdV 感染时可以给予丙种球蛋白支持和糖皮质激素的抗炎治疗[8]。目前新冠病毒感染疫情中，有不少抗病毒药物处于研发和临床研究中。抑制病毒复制作用的奈玛特韦/利托那韦片（Paxlovid）在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》[24]中被提到可应用于青少年（12～17 岁，体质量≥40 kg），但值得注意是用于发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的患儿。而且目前儿童临床使用数据相对太少，实际应用还有待于进一步研究。另外，病毒的高变异率，也影响药物疗效。所以对病毒感染来说，特别有高传染性的病毒感染，目前的主要措施除了管理传染源、切断传播途径外，关键还是主动免疫（疫苗接种）和被动免疫（抗体治疗），来保护儿童这一易感人群[8,23-24]。

5 结语

病毒作为5岁以下儿童重症CAP其病原的主要病原，其中混合感染是儿童重症CAP的危险因素，易导致机体出现强烈免疫炎性反应而引起病情加重。有效的病原实验室检测可有助于发现病原，但检测技术的灵敏度和特异度，以及机体对病毒感染产生抗体的时间会影响到早期发现和结果判定准确性。高灵敏度和特异度核酸PCR检测有助于呼吸道病毒早期发现，但在结果分析上还应根据不同年龄、发病季节、流行病学、临床和影像表现特点谨慎评估结果，要区分病毒在呼吸道中的定植、携带、残留的影响，以免误导。轻症病毒性感染往往有自限性，一旦有重症表现可以针对不同病原，选择相应抗病毒药物，由于针对性抗病毒药物研发还存在不足，所以更多预防措施中疫苗接种，将会是病毒性肺炎防治中的关键。相信随着对儿童病毒性肺炎临床研究发展，及不断深入的病原学研究，将会进一步提高我们认识和诊治水平，更有效地降低病毒性肺炎重症率和病死率。