加味香砂六君子汤联合吴茱萸穴位贴敷防治铂类化疗药物引起的急性消化道反应*

吴发胜，谢家童，李洲强，张晖，李建福，陈慧，练祖平，黄智芬

1．广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530000； 2.广西中医药大学，广西 南宁 530200； 3.广西医科大学附属肿瘤医院，广西 南宁 530001

铂类是化疗的主要用药，含铂的两药或三药方案是目前临床上治疗肺癌、食管癌、宫颈癌等恶性肿瘤的一线方案。铂类药物进入肿瘤细胞后，与DNA络合成五元螯合环的Pt-DNA化合物，导致DNA转录复制终止，引起肿瘤凋亡或细胞周期抑制，达到抗肿瘤的目的[1]。相关研究表明，铂类药物在发挥抗肿瘤作用的同时能够抑制胃肠道上皮细胞，从而引起恶心、呕吐等急性消化道反应[2]。这类反应可明显影响患者治疗依从性，严重时可使患者停止或放弃治疗，影响治疗效果，并降低患者生活质量。因此，探索积极有效的防治铂类化疗药物所致急性消化道反应，提高患者依从性是临床亟需解决的关键问题。目前，药物治疗是控制铂类化疗药物所致急性消化道反应的主要手段，常用药物包括多巴胺受体拮抗剂、5-羟色胺3(5-hydroxytryptamine，5-HT3)受体拮抗剂等，但单一药物治疗效果不理想[3]。本研究在采用5-HT3受体抗拮剂基础上，以益气健脾、和胃止呕为法，选取加味香砂六君子汤结合吴茱萸穴位敷贴，通过健脾和胃与穴位刺激，可有效预防脾胃虚弱型患者化疗后引起的急性消化道反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年3月至2021年6月在广西中医药大学附属瑞康医院肿瘤科及放疗科住院化疗患者80例，按照随机数字表法随机分为治疗组和对照组各40例。治疗组男28例，女12例；年龄32～65(50.94±11.72)岁；病程1～17(7.8±2.1)个月；其中肺癌18例，宫颈癌8例，食管癌5例，鼻咽癌9例。对照组男27例，女13例；年龄 21～64(46.53±10.14)岁；病程1～19个(8.1±2.3)个月；其中肺癌17例，宫颈癌9例，食管癌8例，鼻咽癌6例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例纳入标准(自拟)①病理及细胞学诊断属恶性肿瘤患者；②无手术条件的晚期恶性肿瘤患者；③首次拟接受至少1个周期化疗患者；④年龄18～75岁；⑤卡氏评分≥70分；⑥预计存活3个月以上者；⑦骨髓、肝、肾、心、肺功能正常者；⑧中医诊断以脾胃虚弱为主症的患者；⑨签署知情同意书。

1.3 病例排除标准(自拟)①合并有脑转移且脑转移症状未得到控制者；②患有精神障碍疾病者；③妊娠或哺乳期妇女者；④合并活动结核及其他严重的感染性疾病者；⑤肠梗阻或其他原因引起呕吐者；⑥有严重皮疹及皮损或既往服用中药或穴位敷贴严重过敏者；⑦依从性差者。

1.4 病例剔除标准(自拟)①未按试验方案用药者，出现严重不良反应而不能继续治疗者；②试验过程中自行退出者；③因其他各种原因疗程未结束退出试验、失访或死亡者。

1.5 治疗方法两组患者根据病种和病情需要，采用不同化疗方案，全身静脉给药，肺癌采用NC方案(长春瑞滨+顺铂)或TP方案(紫杉醇+顺铂)；宫颈癌采用TP(紫杉醇+顺铂)或PF方案(顺铂+氟尿嘧啶)方案；食管癌采用PF方案(顺铂+氟尿嘧啶)或TP方案(紫杉醇+顺铂)；鼻咽癌采用TP方案(紫杉醇+顺铂)或FC方案(氟尿嘧啶+卡铂)。

对照组给予常规处理：于化疗前15 min，化疗后4 h、8 h进行静脉注射5-HT3受体拮抗剂(注射用盐酸昂丹司琼，生产厂家：江苏奥赛康药业有限公司，规格：每瓶8 mg，国药准字H20060195，临用前，加9 g·L-1氯化钠注射液或50 g·L-1葡萄糖注射液适量溶解，每次8 mg)，同时给予常规利尿、护胃、护肝等预防治疗，化疗过程中若持续出现急性消化道反应恶心、呕吐症状，可根据需要给予临时止吐、抗过敏等常规对症支持。治疗组加用加味香砂六君子汤内服联合吴茱萸穴位贴敷。①加味香砂六君子汤方药组成：党参20 g，白术15 g，茯苓15 g，炙甘草6 g，陈皮6 g，半夏15 g，砂仁10 g，木香10 g，柿蒂10 g。在化疗前1 d开始，每日1剂，水煎至 250 mL，早晚分两次温服(由广西中医药大学附属瑞康医院煎药室统一代煎)，至化疗结束后3 d停止。②吴茱萸穴位贴敷：将炮制后的中药吴茱萸打粉，经200目筛后，以新鲜姜汁将药粉调和成稠糊状，制成药饼，置于固定透气胶贴(规格：无纺布型 5 cm×5 cm，内径1.5 cm，上海弘生医疗科技有限公司监制)，选穴：双侧足三里、双侧内关、神阙、涌泉、曲池，于化疗当日进行穴位贴敷，每次4 h，1次·d-1，连续贴敷到化疗结束后3 d。贴敷注意事项：充分暴露患者穴位，进行穴位清洁、皮肤消毒，固定敷贴。1个化疗周期后评价疗效。

1.6 观察指标①化疗药物导致急性消化道不良反应，参照《美国国家癌症研究院不良事件常见分类标准 (CTCAE 4.0版) 》分级标准[4]，见表1。②中医证候积分，参照《中药新药临床研究指导原则》脾胃虚弱证[5]，包括主症恶心、呕吐、纳差；次症腹胀、乏力、便秘、舌、脉等观察，制定分级量化表，正常记0分，轻度记2分，中度记4分，重度记6分，舌、脉象正常记0分，异常记1分，每周记录1次，计算治疗前后疗效指数。③生存质量评分，得分越高，健康状况越好，≥80分为非依赖级；50≤得分<80分为半依赖级，生活半自理得分<50分为依赖级，生活需要别人帮助。对患者评分将在治疗前及化疗后第3天进行。

表1 《美国国家癌症研究院不良事件常见分类标准 (CTCAE 4.0版) 》分级标准

疗效指数=[ (治疗前积分值-治疗后积分值) /治疗前积分值]×100%

1.8 临床疗效判定标准①完全缓解：无恶心呕吐；部分缓解：每天呕吐1～2次；轻度缓解：每天呕吐3～5次；无效：每天呕吐6次以上[6]。②中医证候疗效标准，为治疗后临床证候积分值与治疗前相比：下降≥70%为显著改善；30%≤下降<70%为部分改善；下降<30%为无改善[5]。③卡氏评分参照文献[7]。

有效率=(完全缓解+部分缓解+轻度缓解)/n×100%

改善率=(显著改善+部分改善)/n×100%

2 结果

2.1 两组患者急性消化道反应发生情况比较急性消化道反应是指使用化疗药物24 h之内出现的2级及以上恶心和/或呕吐反应。化疗第1天，治疗组有18例出现急性消化道反应，发生率为45.0%；对照组有26例出现急性消化道反应，发生率为65.0%，两组比较，差异有统计学意义(χ2=4.114，P=0.035 9)。

2.2 两组患者临床疗效比较治疗组有效率为87.5%，对照组有效率为65.0%，两组有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较 例(%)

2.3 两组患者中医证候积分改善情况比较治疗组改善率为82.5%，对照组改善率为60.0%，两组改善率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组中医证候积分改善情况比较 例(%)

2.4 两组患者卡氏评分比较治疗后，两组患者卡氏评分均显著下降，且治疗组低于同期对照组，差异均有统计学意义 (P<0.05)。见表4。

表4 两组患者卡氏评分比较 分)

2.5 两组患者不良反应发生情况比较治疗过程中，治疗组出现2例Ⅰ度骨髓抑制，对照组出现4例Ⅰ度骨髓抑制，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，且经安全性评价均属于轻度不良反应。

3 讨论

化疗药物诱发急性消化道反应的原理不仅包括药物对消化道黏膜的直接刺激，甚至直接作用于呕吐中枢，而且药物也可以刺激消化道黏膜的嗜铬细胞释放5-HT3，5-HT3刺激其受体从而诱发呕吐[8]。恶心呕吐是化疗常见的不良反应之一，在含铂类药物的发生率高于75%，其中顺铂反应较为突出[9]。尽管应用了不同的抗呕吐药物治疗，仍有30%～60%的患者控制不理想[10]。近年来，中医药在防治化疗恶心呕吐方面发挥了较好作用。

现代医学认为，化疗药物在杀伤癌细胞的同时对正常组织、器官也有损害，加之癌症患者体质较差对化疗耐受性降低，导致时常出现各种程度不一的不良反应，尤其是消化道不良反应最为常见。中医认为，化疗致急性消化道反应属中医“呕吐”范畴。癌症患者呕吐多为正气亏虚，脾胃虚弱，脾失健运，胃失和降，升降失司，胃气上逆，痰气痞结所致。治宜益气健脾、和胃止呕为大法。加味香砂六君子汤中党参益气健脾，补中养胃，为君；臣以白术健脾燥湿；佐以茯苓渗湿健脾，陈皮、木香芳香醒脾、降逆化痰止呕，半夏降逆止呕，砂仁健脾和胃、理气散寒；使以甘草，调和诸药。全方扶脾治本，降逆止呕，兼化痰湿，和胃散寒，标本兼顾。现代药理研究证实，党参提取物具有保护胃黏膜、促进肠道蠕动、提高机体消化能力等药理作用[11]。白术可以改善胃肠道功能，调节肠道菌群，维持肠黏膜上皮屏障完整性，促进肠道溃疡和伤口愈合[12]。木香具有解除平滑肌痉挛的作用，临床应用广泛，主要用于脾胃气滞证、泻痢、食积不消、食少吐泻等肠胃疾病的治疗[13]。砂仁的挥发油成分对胃液、胃酸、胃泌素及胃蛋白酶活性等有明显的抑制作用，对胃黏膜有一定的保护作用[14]。炙甘草有抗炎作用，可抑制胃酸分泌和促进溃疡愈合作用[15]。半夏有显著抑制胃液分泌的作用，亦能抑制胃液酸变[16]。陈皮理气降逆，不仅可缓解平滑肌痉挛，而且可消除十二指肠逆蠕动的作用[17]。茯苓多糖具有调节机体免疫力、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、保肝等药理活性，是茯苓最主要的活性物质之一，可以减轻结肠炎及胰腺炎小鼠黏膜损伤程度，降低促炎因子释放，并改善肠道传输失调[18]。柿蒂苦涩、入胃经，善降胃气，有止逆之功[19-20]。

《神农本草经》中首次记载吴茱萸，认为其归于肝、脾、胃经，大辛大热，有疏肝下气、降逆止呕、散寒止痛的作用。生姜有“呕家之圣药”之誉，归肺、脾、胃经，辛而散温，有降逆止呕、祛痰下气、温中散寒之效。吴茱萸、生姜具有降逆止呕、温中和胃、平衡气血之功。中药穴位贴敷通过对穴位的刺激，有助于调节体内离子水平，通过降低钠负荷促使血清K+、Na+水平恢复正常，维持渗透压的平衡状态[21]。足三里属足阳明胃经，为胃经之下合穴，有“合治内腑”之功，贴敷此穴可达调和内腑、健脾和胃、降逆止吐、开窍的目的[22]。内关穴为厥阴心包经之络穴，系八脉交会穴之一，通阴维脉，从内关穴走三焦至阴经，贴敷此穴可理气宽胸、宁心安神、和中降逆。神阙穴，属任脉，具有调畅气机的作用。其位于脐部，有丰富的神经、毛细血管网及淋巴管分布，该处药物外敷有助于药力渗透吸收弥散全身。除此之外，神阙穴中药外敷可以延长药物半衰期从而达到延长治疗效果的作用，可减少胃肠道负担，避免了胃酶的影响和肝脏的“首过效应”，保证了更长效、更高效的用药优势[23]。涌泉穴为足少阴肾经井穴，具有降逆止呕的功效。其位于足底部，人体足底部皮下毛细血管丰富，敏感度较高，药物易于扩散、吸收[24]。曲池为手阳明大肠经的合穴，治疗腹痛、吐泻等本经的疾病。《难经·六十八难》曰：“合主逆气而泄。”说明合穴治疗恶心呕吐等肠胃病症有较好的疗效[25]。综上所述，足三里、内关、神阙、涌泉、曲池等穴位给予吴茱萸加姜汁穴位贴敷可达到降逆止呕、疏通经络、调和气血、平衡阴阳的效果。

本研究结果提示，化疗第1天，治疗组有18例出现急性消化道反应，发生率为45.0%；对照组有26例出现急性消化道反应，发生率为65.0%，两组比较，差异有统计学意义(χ2=4.114，P=0.035 9)。治疗组有效率为87.5%，对照组有效率为65.0%，两组有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组改善率为82.5%，对照组改善率为60.0%，两组改善率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组患者卡氏评分均显著下降，且治疗组低于同期对照组，差异均有统计学意义 (P<0.05)。治疗组出现2例Ⅰ度骨髓抑制，对照组出现4例Ⅰ度骨髓抑制，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。以上表明，加味香砂六君子汤内服联合吴茱萸穴位贴敷可以减少化疗药物致急性消化道反应发生，在整体控制消化道反应方面具有疗效优势，并可减轻化疗患者消化道反应，提高患者生活质量和依从性，具有治疗优势。

综上，加味香砂六君子汤内服联合吴茱萸穴位贴敷能有效降低铂类化疗药物引起的急性消化道反应，改善中医临床证候积分，提高生活质量。