补肝强腰方对活动期强直性脊柱炎肝肾亏虚证患者TNF-α、IL-37、COX-2及骨代谢的影响*

吕水英，鲁超，殷继超，张俊莉，徐鹏刚，牛晓庆，刘德玉

1.陕西省中西医结合医院，陕西 西安 710003； 2.西安市红会医院，陕西 西安 710054； 3.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000

强直性脊柱炎是一种以骶髂、脊柱及周围关节病变为主的自身免疫失调性炎症性疾病，临床上主要表现为腰背部疼痛、晨僵、活动障碍、畸形，一旦发病后病情逐渐加重，严重影响患者身心健康[1]。强直性脊柱炎好发于20～35岁的男性中青年患者，发病率为0.3%～0.4%，疾病早期病变局限于脊柱，随着病情发展可引起肠炎、肾病、虹膜炎等关节外病变[2]。本病病机复杂，临床认为其与环境、免疫、遗传背景等因素相关，其中免疫失调相关研究较为成熟，是目前临床治疗的重要思路[3]。对于强直性脊柱炎患者而言，脊柱病灶处存在炎症反应，活动期症状更为明显，可严重影响患者日常生活，故而控制促炎症因子水平过度表达具有重要意义[4]。临床治疗活动期强直性脊柱炎尚无特效药物。甲氨蝶呤片治疗该病具有一定疗效，但不良反应较大，且不少患者远期疗效并不理想[5-6]。补肝强腰方是由中医名方独活寄生汤调整而来，笔者用以治疗活动期强直性脊柱炎肝肾亏虚证疗效显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年11月至2021年2月在陕西省中西医结合医院就诊的活动期强直性脊柱炎肝肾亏虚证患者114例，按照随机数字表法平均分为对照组和观察组。对照组男38例，女19例；年龄27～70(41.05±5.17)岁；体质量52～83(68.27±4.93) kg；病程1～6(2.61±0.63)年。观察组男36例，女21例；年龄25～69(40.67±5.26)岁；体质量50～89(67.63±4.64) kg；病程1～7(2.73±0.68)年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经陕西省中西医结合医院医学伦理委员会批准(20180603)。

1.2 诊断标准①腰背部疼痛(弯腰活动时加重)，腰部晨僵，腰椎活动障碍，表现为前屈、侧弯及伸直功能障碍，症状持续时间≥3个月；②呼吸受限，胸围差低于正常人；③辅助检查提示HLA-B27阳性；④腰椎X线或CT提示骶髂关节炎[7]。肝肾亏虚证[8]：主症：腰背部疼痛、活动障碍，次症：乏力、腰膝酸软，舌淡胖，苔白腻，脉沉细。

1.3 病例纳入标准(自拟)①患者确诊活动期强直性脊柱炎；②均签署受试知情同意书；③中医证型为肝肾亏虚证；④患者年龄18～75岁；⑤初次治疗者。

1.4 病例排除标准(自拟)①合并腰椎间盘突出、腰椎骨折等腰椎疾病者；②受试药物过敏者；③合并系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等免疫性疾病者；④肝功能异常者；⑤治疗依从性差者；⑥处于妊娠期者。

1.5 治疗方法对照组：所有患者给予甲氨蝶呤片(上海信谊制药，每片2.5 mg，批号：20180403、20181205、20191206、20200801、20210302)10 mg，1次·d-1，口服。观察组：在对照组治疗基础上给予补肝强腰方，方药组成：桑寄生、熟地黄、炒白芍、炒杜仲、怀牛膝各15 g，独活、防风、鸡血藤、僵蚕各 10 g，炙甘草3 g。畏寒肢冷者加制附片10 g；食欲降低者加党参15 g，砂仁6 g；腹泻者加车前子10 g，淮山药30 g；疼痛明显者加泽兰10 g，丹参10 g。上述药物由陕西省中西医结合医院中药房提供，取汁 300 mL，每日1剂，分两次口服，两组患者均治疗8周。

1.6 观察指标①比较两组治疗前后血清白细胞介素-37(interleukin-37，IL-37)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，均采用酶联免疫吸附法测定，IL-37测定所需试剂盒由南京建成公司提供(批号：20180903、20190305、20191206、20201107)，TNF-α、ESR测定所需试剂盒由德国西门子公司提供(批号：20180502、20190304、20191205、20210204)。②比较两组治疗前后血清骨形态发生蛋白-2(bone morphogenetic protein-2，BMP-2)、骨钙素(bone gla protein，BGP)、环氧合酶2(cyclooxygenase 2，COX-2)水平，采用酶联免疫吸附法测定，测定所需试剂盒由上海研卉生物公司提供(批号：20170803、20190304、20200501)。③比较两组治疗前后中医证候积分及巴氏强直性脊柱炎活动指数(bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)[9]。证候积分[8]：腰背部疼痛，依据疼痛视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)评分[7]，总分10分，分值越高疼痛越严重。2分：VAS评分<3分，疼痛偶有发作；4分：VAS评分：3～7分，反复发作；6分：VAS评分≥8分，反复发作甚至持续存在。活动障碍：2分：患者腰椎活动轻度受限，偶有发作，活动后可缓解；4分：反复发作，腰椎活动明显受限，且腰椎活动幅度降幅>1/3，活动后不缓解；6分：持续存在，腰椎不能正常活动，腰椎活动幅度降幅>2/3。乏力：1分：患者偶有乏力，日常生活可维持正常进行；2分：乏力反复，经休息后仅可缓解，但活动后又可再发，勉强维持日常生活；3分：持续存在。腰膝酸软：1分：患者偶有发作，经短暂休息或未经休息即可缓解；2分：反复发作，经休息后暂时缓解，但劳累后可再发；3分：持续存在。BASDAI评分包括7个问题，患者根据各自情况选择相应数值，0代表完全没有，10代表非常严重。④比较两组不良反应情况。

1.7 临床疗效判定标准显效：治疗后症状消失或明显改善，ESR恢复正常，BASDAI评分及中医证候积分下降>75.0%；有效：治疗后症状较前缓解，ESR明显降低但未达正常水平，50.0%

有效率=(显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清ESR、IL-37、TNF-α水平比较治疗前，两组患者ESR、IL-37、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者ESR、IL-37、TNF-α水平均显著降低，观察组以上指标均低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后血清ESR、IL-37、TNF-α水平比较

2.2 两组患者治疗前后血清BMP-2、BGP、COX-2水平比较治疗前，两组患者BMP-2、BGP、COX-2水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者血清COX-2水平显著降低，BMP-2、BGP水平显著升高；观察组COX-2水平低于同期对照组，BMP-2、BGP水平高于同期对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血清BMP-2、BGP、COX-2水平比较

2.3 两组患者治疗前后各项评分比较治疗前，两组患者各项评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者BASDAI评分、中医证候积分均显著降低，观察组上述评分均低于同期对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后各项评分比较 分)

2.4 两组患者临床疗效比较观察组有效率为96.49%，对照组有效率为78.95%，差异有统计学意义(χ2=8.295，P<0.05)，见表4。

表4 两组患者临床疗效比较 例(%)

2.5 两组患者不良反应比较两组不良反应以骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损伤、口唇溃疡、皮疹为主，对照组发生率为26.32%(15/57)，高于观察组的10.54%(6/57)(χ2=9.162，P<0.05)，见表5。

表5 两组患者不良反应比较 例(%)

3 讨论

强直性脊柱炎是影响骨-韧带连接处脊柱的炎性疾病。本病多从骶髂关节发病，随着病情自腰椎向上发展，部分患者可侵袭至颈椎关节，疾病后期可因关节融合导致整个脊柱无法活动，形成强迫体位，严重影响患者行走[10]。本病病理变化主要表现为淋巴细胞浸润病变的韧带、关节、肌腱，病情较轻者关节部位可仅表现为钙化灶，随着病情发展，还可引起纤维化，甚至导致骨质破坏、新骨生成，因此，早期治疗该病具有重要意义[11]。

强直性脊柱炎患者炎症反应多存在局部，因此白细胞、CRP等临床常用以评估炎症反应的指标并不能反映出病情严重程度，而炎症因子水平作为炎症反应已成为共识[12]。促炎症因子水平过度表达，抑炎因子水平降低，导致促炎-抑炎反应失衡是引起炎症反应的关键。IL-37是近年来新发现的IL家族成员，可促使机体其他炎症因子水平升高，参与多种炎症性疾病的发生[13]。TNF-α在全身炎症反应中发挥着关键作用，可抑制WNT信号通路，促使核转录因子-κB受体激活物配体表达，促进IL-37等促炎症因子大量分泌，从而加重炎症反应[14]。TNF-α还可抑制线粒体功能，影响其能量代谢，导致自由基大量堆积，从而对脊柱骨质造成严重影响[15]。TNF-α、IL-37水平升高可促使炎性渗出，提高PGE2表达水平，从而引起疼痛感[16]。本研究结果显示，治疗后观察组血清IL-37、COX-2、ESR、TNF-α水平低于对照组，炎症反应得到有效改善。

骨质破坏是强直性脊柱炎的重要特征，而骨代谢指标已成为评估此类患者骨质破坏程度的重要指标[17]。BGP由成骨细胞分泌，约占骨内非胶原蛋白的20%，是机体内重要的骨代谢指标，当骨质破坏时其数值可代偿性提高，以促进骨质修复，随着病情改善后其数值可逐渐降低[18-19]。BMP-2在维持骨形态稳定方面发挥着重要作用，被视为成骨细胞成熟的标志物，强直性脊柱炎患者体内BMP-2呈高表达状态[20-21]。本研究结果显示，治疗后观察组血清 BMP-2、BGP高于对照组，骨代谢指标得到有效调节。

强直性脊柱炎属中医“痿痹”“督脉病”“骨痹”等范畴，该病与饮食不节、外感六淫、情志不调等因素相关。正气存内则邪不可干，患者督脉空虚则病邪外感侵袭脊柱，正气不能驱邪外出而导致疾病缠绵难愈，遭遇诱因刺激则病情反复，呈现活动期表现。强直性脊柱炎患者具有病程长的特点，因此患者就诊时即使处于活动期，患者的体质特点仍以虚为本，对于此类患者而言，治疗当强调以扶正为主。肝主筋，肾主骨，肝肾之气充足，则筋脉及骨骼强健，运动正常。补肝强腰方以补益肝肾为主，兼顾化痰祛瘀，扶正以驱邪外出，做到扶正不留邪，祛邪不伤正。方中桑寄生补益肝肾、祛风，为全方君药。熟地黄养阴填精、滋补肝肾，为补肾要药；炒杜仲温肾助阳、益精血、强腰膝，与熟地黄合用一温一寒，阴阳同补，则阴阳化生有源；炒白芍补益肝血、柔肝止痛，肝血得养则疏泄正常，全身气机通畅，白芍还可缓急止痛，有助于快速缓解患者疼痛；独活、防风共奏祛风除湿、胜湿止痛之功，促进风寒湿邪从表而解，上述药物合为臣药。怀牛膝补益肝肾、化瘀、引药下行；鸡血藤养血补血、祛风止痛、化瘀通络，避免气虚日久瘀血形成；僵蚕祛风化痰、通络，促进顽痰清除，以上药物合为佐药。炙甘草益气健脾、调和诸药，为使药。

本研究发现，治疗后，两组患者ESR、IL-37、TNF-α水平均显著降低，观察组以上指标均低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组患者血清COX-2水平显著降低，BMP-2、BGP水平显著升高；观察组COX-2水平低于同期对照组，BMP-2、BGP水平高于同期对照组(P<0.05)。治疗后，两组患者BASDAI评分、中医证候积分均显著降低，观察组上述评分均低于同期对照组(P<0.05)。观察组有效率96.49%(55/57)，高于对照组的78.95%(45/57)，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组不良反应发生率为10.54%(6/57)，低于对照组的26.32%(15/57)，差异有统计学意义(P<0.05)。补肝强腰方治疗DPN机制主要包括以下方面：①补肝强腰方有助于降低IL-37、TNF-α、COX-2，减轻炎症反应，抑制疼痛介质分泌；②补肝强腰方可促进受损的骨质修复，促进病情好转[22-26]。

综上，补肝强腰方治疗活动期强直性脊柱炎肝肾亏虚证患者疗效显著，可减轻患者脊柱炎症反应，促进骨代谢恢复，降低BASDAI评分、中医证候积分，提高腰椎活动功能。