住院2型糖尿病患者血尿酸水平与肌量减少的相关性

丁扬 凌琰 成金罗 叶新华

南京医科大学附属常州第二人民医院内分泌科，江苏 常州 213000

随着生活水平的提高，我国2型糖尿病的患病率达11.2%，60岁以上人群糖尿病患病率高达20%以上[1]，给患者及社会带来了巨大的负担。研究发现，2型糖尿病患者肌少症的发病风险是非糖尿病人群的1.5～2倍[2]。肌少症可引起身体机能衰退、虚弱、残疾，在2型糖尿病的基础上，进一步降低了患者的生活质量，增加了疾病的死亡率，已成为2型糖尿病的重要并发症之一。

肌少症主要表现为肌肉质量和肌肉功能(肌力、活动能力)的下降。糖尿病患者肌少症发病风险增高[3]，除与年龄的增加、胰岛素缺乏、胰岛素抵抗有关外，目前研究发现，炎症反应也是肌少症的重要致病机制之一[4]。而高尿酸血症是2型糖尿病常见的合并症，尿酸与炎症反应有着密不可分的联系，一方面，尿酸是体内最重要的抗氧化因子，帮助机体对抗炎症及氧化应激，另一方面，尿酸对机体也有致炎症作用，导致多种疾病[5]。目前，2型糖尿病患者血尿酸水平(serum uric acid，SUA)与肌少症的相关性研究较少，因此，SUA是否在2型糖尿病患者肌少症的发生发展中起到一定的保护或致病作用尚不明确。因此，本研究探讨SUA与2型糖尿病患者肌量减少的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年1月至2019年12月于南京医科大学附属常州第二人民医院内分泌科住院的2型糖尿病患者，共纳入2120例符合入组条件的2型糖尿病患者，其中男性1 220例，女性900例。纳入标准：(1)符合1999年世界卫生组织2型糖尿病诊断标准。(2)年龄≥18岁。排除标准：(1)严重肝肾疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病患者；(2)肿瘤患者；(3)合并急/慢性感染患者或合并糖尿病急性并发症者；(4)合并甲状腺功能异常患者；(5)服用降尿酸药物、减肥药、生长激素、糖皮质激素、性激素等药物。本研究通过医院伦理委员会审核批准，研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1收集患者一般资料：年龄、性别、身高、体重、糖尿病病程、用药史。

1.2.2收集患者血液指标：患者空腹8～10 h，于次日空腹抽取静脉血检测SUA、糖化血红蛋白(HbA1c)、血红蛋白(Hemoglobin，Hb)、空腹C肽(fasting C peptide，FCP)、餐后C肽(postprandial C peptide)。

1.2.3肌量的评估及测定：采用人体成分分析仪(Inbody720，韩国Biospace)，通过生物电阻抗法测定患者人体成分。以四肢骨骼肌质量指数(appendicular skeletal muscle index，ASMI)评估骨骼肌量，ASMI为四肢骨骼肌质量(kg)/身高2(m2)，肌量减少的诊断根据亚洲肌少症工作组的诊断标准[6]：男性ASMI<7.0 kg/m2或女性ASMI<5.7 kg/m2。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 肌量减少组与非肌量减少组一般资料及生化指标的比较

本研究纳入2 120例2型糖尿病患者，其中男性1 220例，女性900例，肌量减少的总患病率为17.3%，其中男性为17%，女性为17.6%，男女相仿。其中小于40岁患者肌量减少占3.6%(男性1.9% vs.女性10.3%)，40～59岁患者占11.6%(男性10.1% vs.女性13.9%)，60岁及以上患者占23.6%(男性26.4% vs.女性20.2%)。通过t检验比较肌少组与非肌少组各项指标，其中年龄、BMI、SUA、空腹C肽在不同性别中均有显著差异，肌少组年龄显著高于非肌少组，BMI及SUA水平显著低于非肌少组(表1)。

表1 非肌量减少组与肌量减少组相关指标及其差异分析Table.1 Base line characters and differences between low ASMI group and normal ASMI group

2.2 SUA与ASMI的相关性分析及线性回归分析

通过Pearson相关分析探讨ASMI与各项指标的相关性，发现年龄、糖尿病病程与ASMI负相关，这与肌少症为增龄性疾病这一特点相符，而BMI、SUA、C肽、Hb均与ASMI呈正相关(表2)，提示BMI、SUA、C肽可能是肌量减少的保护性因素或伴随特点。进一步通过线性回归分析SUA对ASMI的影响，单因素线性回归分析中，SUA仅能解释5.9%的ASMI变化水平，但β系数在男性及女性均为正，进一步在校正了年龄之后，仍然呈显著正相关，更进一步校正BMI后，男性SUA仍表现为正相关趋势(P=0.040)(表3)，提示SUA增高可能是ASMI的独立保护性因素。

表2 不同影响因素与ASMI的Pearson相关性分析Table.2 Pearson correlation analysis between various parameter and ASMI

表3 SUA与ASMI的多元线性回归分析Table.3 Multivariate linear regression analysis of the relationship between SUA and ASMI

2.3 SUA与肌量减少的Logistic回归分析

在肌量减少的Logistic回归分析中，SUA的OR值为0.995(0.993～0.996)，提示尿酸每增高1 umol/L，肌量减少的风险减少0.5%。在模型2中，加入年龄因素后，尿酸增加仍可降低肌量减少的风险，结果存在显著差异性，而年龄每增加1岁，肌量减少的风险增加5.7%。模型3中，进一步纳入BMI因素，尿酸与肌量减少的发生风险的相关性显著性消失(表4)。

表4 SUA与肌量减少的二元Logistic回归分析Table.4 Binary logistic regression analysis of the relationship between SUA and low ASMI

3 讨论

尿酸为嘌呤代谢的产物，尿酸的增高往往提示较高的BMI及较好的营养状态，这是肌少症最关键的影响因素之一，本研究中采用线性回归校正了年龄、BMI因素后，患者SUA对ASMI仍表现了正性影响，提示血尿酸可能为肌量减少的独立保护性因素。目前国内外研究中，仅有一项研究分析了209例男性2型糖尿病患者血尿酸与肌量减少的关系，提出高尿酸血症是2型糖尿病男性肌少症的危险因素[7]，与本研究结论相反。而其他非糖尿病人群的相关研究中，均提出了尿酸与骨骼肌量或肌肉功能的正相关性。我国广东地区一项纳入3 079例40～75岁中老年人的流调发现，尿酸与骨骼肌质量显著正相关[8]，多项研究中[9-11]，尿酸不仅与中老年人骨骼肌质量正相关，还与握力显著正相关。有学者提出，尿酸与握力的关联在不同年龄阶段存在差异，20～40岁呈负相关，大于60岁呈正相关[12]。而在一项针对儿童及青少年的横断面研究中，早在青春期，肌肉质量与尿酸水平即呈显著正相关，且男性更为明显[13]。在肾移植患者及透析患者中也发现，血尿酸水平与骨骼肌量、握力呈正相关性[14-15]。因此，尿酸可能是肌量减少的保护因素，相对高水平的血尿酸可能会减缓肌少症的进展。

尿酸对肌少症的影响机制目前尚不明确。尿酸是嘌呤代谢的产物，尿酸具有独特的氧化、抗氧化双重特性，使得其与临床疾病之间的关系错综复杂，高尿酸血症可导致痛风、肾脏疾病、代谢综合征、肥胖等多种疾病，但其作为体内经典的内源性抗氧化物质对维持机体正常的生理功能起到了不可替代的作用。目前大量研究发现尿酸对脂肪细胞、血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、胰岛β细胞、肝细胞、炎症细胞起到了致氧化应激及炎症损伤的作用。而在部分疾病中，尿酸起到了重要的抗氧化应激保护作用，如尿酸对神经脱髓鞘疾病的保护作用[16]。低尿酸血症易引起运动后急性肾损、慢性肾损[17]，增加认知功能恶化、老年痴呆发病的风险[18]，以及心血管疾病的风险[19]。也有研究发现，增高血尿酸水平可以通过抗氧化应激降低多囊卵巢综合征患者体内慢性炎症水平[20]。鸢尾素是一种肌细胞因子，与肌少症密切相关，Tang等[21]发现，血清鸢尾素水平与尿酸正相关，鸢尾素可能参与尿酸的代谢调节，其机制尚不明确。

尿酸对骨骼肌细胞的影响相关研究主要集中于研究尿酸对骨骼肌细胞胰岛素敏感性的影响，而尿酸对骨骼肌量质量及数量相关的基础研究较少。肌少症是一种增龄相关性疾病。随年龄增长，炎症因子如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-1、C反应蛋白增加，体内活性氧随之增加，通过胞质钙依赖钙蛋白酶、丝裂原活化蛋白激酶及NF-κB信号通路，导致蛋白质分解增加，合成减少，从而导致骨骼肌量下降[22]。尿酸作为体内重要的抗氧化因子，是否通过抗氧化应激起到保护骨骼肌细胞的作用呢？尿酸是一种水溶性抗氧化因子，在细胞外常表现为抗氧化作用，而在细胞内多起致炎作用，随着年龄的增高、血糖的增高、代谢紊乱的加重，体内炎症因子增加同时往往伴随血尿酸水平的增加。目前一般视尿酸增高为代谢紊乱的一种。尿酸的增高可能为适应性代偿，对机体存在多重的保护作用，其保护作用呈倒U型曲线，过高及过低的尿酸都对机体不益[16]。本研究中，通过不同尿酸水平的亚组分析(结果未显示)，并未发现尿酸与肌少症的U形相关特点。在Logistic回归分析中，校正BMI后，血尿酸对2型糖尿病患者肌量减少的影响失去了显著性差异，考虑可能与样本量较少或混杂因素较多有关。

糖尿病患者SUA对ASMI影响的性别差异目前研究较少。众所周知，血尿酸水平从青年起至老年期均存在性别差异，而ASMI也存在显著的性别差异，笔者发现国内有小样本研究分析了老年男性2型糖尿病患者血尿酸与肌少症的关系[23-24]，而女性相关研究尚无。本研究分别探讨了不同性别2型糖尿病患者SUA与ASMI的相关性，其中男性肌量减少组和非肌量减少组SUA分别为(322.48±87.91)μmol/L、(283.75±78.2)μmol/L，均显著高于女性(277.51±86.75)μmol/L、(245.90±68.38)μmol/L。男性SUA与ASMI的相关性(r=0.226)明显高于女性(r=0.155)，在进一步线性回归分析中，校正年龄、BMI后，男性SUA对ASMI仍存在正性影响(β=0.001，P<0.05)，而女性则显著性差异消失。以上均提示，2型糖尿病患者SUA对ASMI的影响男性高于女性，其具体机制尚不明确。

本研究还存在一定的局限性。首先，本研究为单中心横断面研究，选择的人群均为住院的2型糖尿病患者，患者往往血糖控制不佳，血尿酸水平与肌量的相关性存在较多混杂因素；其次，本研究中对肌少症的评估仅限于ASMI，未结合患者肌肉的功能综合分析；同时，本研究并未进一步测定患者体内氧化应激指标或随访各指标的动态变化关系来验证推断。因此，尿酸是否为糖尿病患者高糖应激下骨骼肌量的保护性因素，以及尿酸对骨骼肌影响的具体作用机制及其性别差异，还需要更大样本前瞻性临床研究和基础研究去探索及验证。