孕中期铁蛋白水平与甲状腺自身抗体的关系研究*

柯文才，陈灶萍，查兵兵，李晓莹，黄新梅，杨 倩，盛 励，刘 军

复旦大学附属上海市第五人民医院:1.检验科；2.内分泌科，上海 200240

铁缺乏症和缺铁性贫血是孕妇最常见的营养缺乏病[1]。中国人群按照血清铁蛋白(SF)<20 μg/L且血红蛋白(Hb)水平正常为铁缺乏症诊断标准，孕妇铁缺乏症患病率为42.6%，孕中期铁缺乏症患病率为38.8%[2]；而美国孕中期女性若以总铁饱和度<0 mg/kg为铁缺乏症诊断标准，其发病率为(14.3±2.1)%[3]。妊娠期铁缺乏症使妊娠期高血压、早产、胎儿生长受限、低出生体质量儿及胎儿死亡等发生风险明显增加。甲状腺激素对胎儿神经系统发育起着重要作用，亚临床甲状腺功能减退症(SCH)或甲状腺功能减退症(甲减)是孕期常见的甲状腺疾病[4]。我国孕妇孕中期SCH和低甲状腺素血症的发病率分别为5.96%和2.29%[5]。当碘摄入充足时，甲减最常见的原因是自身免疫性甲状腺疾病[6]。甲状腺自身抗体阳性与自然妊娠和辅助生育都有关联，其可能增加不孕、反复流产、早产、低出生体质量儿和产后甲状腺炎发生的概率[7]。2016年VELTRI等[8]发现孕早期铁缺乏症增加了自身免疫性甲状腺炎患者甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)水平异常升高的风险。由于铁缺乏症的发病率随着孕周增长而不断增加[3]，因此希望通过本次调查研究，评估孕中期孕妇铁缺乏症与甲状腺自身抗体的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集本院产科门诊2016年12月至2017年7月建卡产检的孕中期孕妇共1 670例。(1)纳入标准：①孕周为13～28周(根据末次月经计算法计算孕周)；②单胎妊娠；③中国女性。(2)排除标准：①多胎妊娠；②有慢性疾病(糖尿病、甲状腺疾病、高血压和肺结核)病史；③妊娠前贫血；④妊娠前口服避孕药或任何可能影响甲状腺功能的药物，如糖皮质激素、多巴胺或抗癫痫药物；⑤接受过不孕症治疗；⑥人类免疫缺陷病毒(HIV)和/或乙肝表面抗原(HBsAg)检测结果阳性；⑦近期有输血史；⑧有感染病史；⑨肿瘤病史及应激性疾病病史等。排除6例外籍孕妇、7例双胎妊娠孕妇、27例妊娠前被诊断为甲状腺功能亢进并长期服药孕妇、32例HBsAg检测结果阳性孕妇、5例既往接受过不孕症治疗孕妇、1例3个月前接受过输血治疗孕妇，最终纳入1 592例孕妇。按照SF<12 μg/L为铁缺乏症[3]，本研究将研究对象分为铁缺乏组189例和铁正常组1 403例。TPO-Ab、甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)检测结果包括4种类型，(1)TAIa：单纯TPO-Ab阳性且TG-Ab阴性；(2)TAIb：单纯TG-Ab阳性且TPO-Ab阴性；(3)TAIc：TPO-Ab与TG-Ab中有任意一项为阳性；(4)TAId：TPO-Ab且TG-Ab均阳性。由于本院没有孕期特异性甲状腺功能指标参考范围，根据2017年美国甲状腺协会(ATA)指南，以促甲状腺激素(TSH)>4.0 mIU/L且游离甲状腺素(FT4)水平为正常参考值范围[4]，将研究对象判定为SCH和甲状腺功能正常；年龄>35岁孕妇即为高龄孕妇；孕妇体质量指数(BMI)>28.0 kg/m2判断为肥胖。本研究所有研究对象均对本研究知情同意，本研究经本院医学伦理委员会审批[伦理批号：(2016)伦审第(081)号]。

1.2方法 检测孕妇SF、甲状腺功能指标(包括TSH、FT4)、甲状腺自身抗体(包括TPO-Ab和TG-Ab)，并记录孕周、年龄、BMI、家族史、既往史和用药史等个人基本信息。所有静脉血标本均在早上(上午7：00～9：00)收集，置于—80 ℃冰箱内保存。

所有研究对象均在产检时取血液标本，FT4、TSH、TPO-Ab、TG-Ab采用德国罗氏公司试剂盒(德国，Coas 8000分析仪e 602模块)经电化学发光免疫分析法检测。FT4参考范围：12～22 pmol/L;TSH参考范围：0.27～4.20 mIU/L;TPO-Ab参考范围：0～34 IU/mL;TG-Ab参考范围：0～115 IU/mL。TSH、FT4、TPO-Ab和TG-Ab的批内变异系数(CV)分别为1.73%～2.44%、1.73%～2.51%、4.07%～7.13%和4.20%～6.60%，批间CV分别为2.05%～4.12%、2.11%～2.57%、5.04%～8.49%及5.33%～7.22%。采用电化学发光免疫分析法(Hitachi Boehringer Mannheim,Mannheim,Germany)检测SF，SF的批内和批间CV分别为1.38%～4.30%、5.11%～7.52%。采用日本的 XE 2100 D全自动血细胞分析仪检测Hb。

2 结 果

2.1铁缺乏组和铁正常组各项基线资料比较 孕中期孕妇铁缺乏症发病率为11.87%。与铁正常组比较，铁缺乏组孕周更大，年龄更小，FT4水平更低，差异有统计学意义(P<0.05)。但铁缺乏组和铁正常组BMI和TSH水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 孕中期铁缺乏组和铁正常组各项基线资料比较

2.2铁缺乏组和铁正常组各项异常情况比较 1 592例孕妇中TAIa、TAIb、TAIc、TAId发生率分别为4.84%、3.45%、11.81%、3.52%。孕中期孕妇SCH的发生率为9.17%。铁缺乏组与铁正常组的TAIa、TAIb、TAIc和TAId 发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。 两组SCH、肥胖、高龄孕妇的比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 铁正常组和铁缺乏组各项异常情况比较[n(%)]

2.3甲状腺自身抗体水平异常升高危险因素的Logistic回归分析 以TAIa、TAIb、TAIc、TAId发生分别作为结局变量，Logistic回归分析发现铁缺乏症仅为TAIb发生的独立危险因素(P=0.004)，孕周增加是TAIb、TAIc、TAId发生的独立危险因素(P<0.05)，年龄增长也是TAIb、TAIc、TAId发生的独立危险因素(P<0.05)。SCH为TAIa、TAIb、TAIc、TAId发生的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 孕中期甲状腺自身抗体水平异常升高危险因素的Logistic回归分析

3 讨 论

妊娠期间孕妇和胎儿对铁的需求量比非妊娠期间大，铁缺乏症是妊娠期间最常见的营养缺乏症之一[9-10]，本研究关注了孕中期孕妇的铁营养状况对甲状腺自身抗体的影响。一项多中心调查确定的上海市人群尿碘水平(UIC)中位数为170 μg/L，上海市属于碘充足地区[11]。本研究以SF<12 μg/L为分组依据，发现在碘充足的上海市，孕中期孕妇铁缺乏症发病率为11.87%。而前期对上海市闵行区209例孕周为13～24周且甲状腺自身抗体(TPO-Ab、TG-Ab)均阴性的孕妇进行统计分析发现，铁缺乏症发病率为11.40%[12]，这两项研究结果相接近。早在2007年，ZIMMERMANN等[13]以SF<15 μg/L为铁缺乏症诊断标准，调查发现生活在瑞士苏黎世边缘缺碘地区的孕中期孕妇铁缺乏症发病率为16%。而2015年我国学者以SF<12 μg/L为铁缺乏症的诊断标准，发现碘充足地区TPO-Ab阴性孕早期孕妇铁缺乏症发病率为3.0%[14]。2016年VELTRI等[8]以SF<15 μg/L为铁缺乏症诊断标准，对妊娠早期孕妇进行调查，发现铁缺乏症发病率为35%。由于不同地域碘水平、种族、铁缺乏症诊断标准、妊娠阶段等因素的差异，本研究报道的铁缺乏症发病率与国内外报道的发病率有所不同，而孕妇出现铁缺乏症的原因可能与饮食结构有关。

本研究发现，孕中期孕妇SCH的发病率为9.17%(146/1 592),ZIMMERMANN等[13]按照同样的诊断标准诊断瑞士苏黎世边缘缺碘地区孕中期孕妇SCH发病率为0.06%。以TSH>4.87 mIU/L且FT4在正常参考范围内(12.35～20.71 pmol/L)为诊断SCH标准，单忠艳等[15]统计的孕早期SCH发病率为3.08%。本研究发现，与铁正常组相比，铁缺乏组FT4水平低于铁正常组(P<0.05)，而TSH水平在两组之间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2015年单忠艳等[16]研究也发现在碘充足地区铁缺乏症的早孕期孕妇FT4水平低于正常孕妇，差异有统计学意义(P<0.05)，而两组之间TSH水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。VELTRI等[8]对孕早期铁缺乏组和铁正常组FT4水平进行比较，结果与本研究结果相似，但他们的研究提示孕早期铁缺乏组TSH水平高于铁正常组。由于孕期TSH水平与碘摄入、甲状腺自身抗体、地域、种族均有关，这就不难解释本研究结果与既往国外文献[8]报道不一致的原因了。

甲状腺自身抗体种类较多，一类是针对促甲状腺激素受体的抗体，包括甲状腺刺激性抗体(TS-Ab)和甲状腺抑制性抗体(TSB-Ab)两大类，其中TS-Ab是自身免疫性甲状腺疾病Graves病的致病性抗体；另一类促甲状腺激素受体抗体是针对甲状腺细胞内容物甲状腺球蛋白和过氧化物酶的抗体，分别为TG-Ab和TPO-Ab，二者与慢性淋巴细胞性甲状腺炎、自身免疫性甲状腺疾病发病有密切关系，持续升高的TG-Ab和TPO-Ab提示发生甲减的风险增加。本研究发现，单纯TPO-Ab阳性率为4.84%(77/1 592)，单纯TG-Ab阳性率为3.45%(55/1 592)，检出TPO-Ab或者TG-Ab阳性率为11.81%(188/1 592)，TPO-Ab与TG-Ab同时检出的阳性率为3.52%(56/1 592)。比利时学者UNUANE等[17]对寻求辅助生育治疗的女性统计分析发现，单纯TG-Ab和TPO-Ab阳性率分别为5%和4%，TPO-Ab与TG-Ab同时检出的阳性率为8%。本院采用德国罗氏公司试剂盒，以TPO-Ab为5 mIU/和TG-Ab为10 mIU/L为检测下限。既往研究使用甲状腺自身抗体的3个区间范围(低于正常值区间、正常值区间、高于正常值区间)来分析研究人群甲状腺自身抗体分布情况，同时比较3个区间范围组的SF水平，结果提示TPO-Ab或TG-Ab不同区间范围组之间的SF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)[18]。本研究还发现，铁缺乏组和铁正常组TAIa、TAIb、TAIc和TAId 发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。Logistic回归分析结果提示，孕周增加，年龄增长是TAIc发生的危险因素。既往流行病学调查结果也发现在30岁以上的女性中，随着年龄的增长，自身免疫性甲状腺疾病的风险增加。有趣的是，本研究发现铁缺乏症仅为TAIb(单纯TG-Ab阳性)发生的独立危险因素，而不是TAIa(单纯TPO-Ab)发生的独立危险因素。既往的研究按照中华医学会围产医学分会制定的妊娠期铁缺乏症诊断标准，以SF 20 μg/L为截点将研究对象分为铁缺乏组和铁正常组，校正年龄、孕周、孕期BMI、SCH后进行Logistic回归分析，结果提示铁缺乏症也是单纯TG-Ab水平异常升高的危险因素[OR=1.974，95%CI(1.065，3.657)，P<0.05]，也不是TPO-Ab水平异常升高的危险因素[19]。而2016年VELTRI等[8]发现孕早期铁缺乏症增加了自身免疫性甲状腺疾病TPO-Ab水平异常升高的发病风险，还推测患有铁缺乏症的女性更容易检出TPO-Ab阳性，从而导致与TPO发生交叉反应。目前，铁缺乏症增加TG-Ab阳性发生风险的具体机制尚不明确，甲状腺自身免疫性疾病的发生与铁缺乏症之间的联系也存在复杂的免疫机制，其中遗传和环境因素起着重要作用。有研究推测由于SF缺乏后FT4下降，FT4对TSH的反馈抑制下降，导致TSH活性升高，而TSH可以促进TG mRNA的表达[20]，增加甲状腺球蛋白抗原的表达水平，从而可能增加TG-Ab水平。

综上所述，本研究发现在碘充足地区，铁缺乏症是孕中期甲状腺自身抗体TG-Ab水平异常升高的独立危险因素，但不是TPO-Ab水平异常升高的危险因素，建议在日后的临床工作中发现铁缺乏症孕妇时，应尽早对其补充铁剂，使SF水平达标，与此同时需要密切监测甲状腺自身抗体TG-Ab的变化，减少孕妇及其后代的不良结局。