饱和脂肪酸的抗癌作用及其机制研究进展

司 艳，何慧敏，章玉洁，徐昌志，张部昌

(安徽大学 物质科学与信息技术研究院，合肥230601)

饱和脂肪酸(SFAs)的碳链中无不饱和双键，是细胞膜的重要组成成分。研究发现SFAs是影响血浆胆固醇水平的主要因素，减少SFAs的摄入可降低冠心病风险[1-2]。然而,研究发现并非所有的SFAs都能升高血浆胆固醇的水平，同时某些SFAs还具有多种有益的生物学功能，如抗癌、抗炎、抗菌等[3-6]。目前，脂肪酸抗癌作用方面的报道大多涉及多不饱和脂肪酸(PUFAs)，而有关SFAs抗癌作用的报道较少。本文主要介绍了不同碳链长度SFAs的抗癌作用及其抗癌机制，以期为癌症的辅助治疗提供参考依据。

1 SFAs的分类及食物来源

根据碳链的长度，SFAs可分为短链(4～6个碳原子)、中链(8～12个碳原子)、长链(14～20个碳原子)和超长链(22个或更多碳原子)脂肪酸。不同碳链长度SFAs的食物来源也不同。例如：短链饱和脂肪酸(SC-SFAs)主要存在于牛奶和膳食纤维中；中链饱和脂肪酸( MC-SFAs)和长链饱和脂肪酸(LC-SFAs)主要存在于红肉、乳脂和植物油中[7]；超长链饱和脂肪酸(VLC-SFAs)主要存在于芥菜种子油、花生油和菜籽油等油脂中。根据所含碳原子数的奇偶，SFAs可分为奇数链饱和脂肪酸(OC-SFAs)和偶数链饱和脂肪酸(EC-SFAs)。饮食中的OC-SFAs主要存在于乳制品脂肪和一些鱼类及植物中[8]，EC-SFAs在常见的食用油脂中含量较高。根据碳链上是否存在甲基支链，SFAs还可以分为直链饱和脂肪酸(DC-SFAs)和支链饱和脂肪酸(BC-SFAs)。饮食中含有的SFAs大部分为DC-SFAs，BC-SFAs主要存在于反刍动物的乳脂和内部组织中，人体中BC-SFAs多存在于皮肤及其分泌物中，内部组织中含量很少[9]。

2 不同碳链长度SFAs的抗癌作用

不同碳链长度的SFAs对于同一种癌细胞可能表现出不同的作用，如SC-SFAs能够抑制结肠癌的生长，而LC-SFAs能促进结肠癌的发展[10]。同一种SFAs对于不同癌细胞的作用也有所不同。有关BC-SFAs与DC-SFAs、OC-SFAs与EC-SFAs抗癌功效的差异，目前还不清楚。关于SFAs抗癌的报道主要列举如表1所示。

表1 不同SFAs对癌细胞的抑制作用

3 SFAs的抗癌作用机制

3.1 SFAs诱导细胞周期阻滞

由于丙酸会影响培养基的酸性，因此选择丙酸的钠盐来评估丙酸对癌细胞的影响。研究表明丙酸钠能够将人乳腺癌细胞MCF-7的细胞周期阻滞在G1期，而减少处于S期的细胞数量，从而抑制细胞增殖[12]。Kim等[13]发现丙酸钠通过诱导细胞周期停滞来抑制肺癌细胞增殖，尤其是在G2/M期。Zeng等[15]通过细胞周期检测发现丁酸能够诱导人结肠癌细胞HCT116 的细胞周期阻滞在G2期，而S期细胞数量减少，从而抑制了细胞增殖。Xu等[36]发现十七烷酸能够将人肺癌细胞PC-9和PC-9/GR的细胞周期阻滞在G2期，从而抑制细胞的生长。综上，SFAs可通过诱导细胞周期阻滞从而抑制癌细胞增殖。

3.2 SFAs诱导癌细胞凋亡

细胞凋亡包括内在途径和外在途径。内在途径是由细胞自身对损伤的响应所触发[39]。外在途径是通过自然杀伤细胞或巨噬细胞产生死亡配体，死亡配体与靶细胞膜中的死亡受体结合后，通过激活Caspase-8启动[40]。SFAs可以同时促进癌细胞内在和外在凋亡。

研究发现丙酸能够诱导人结肠癌细胞HCT116的凋亡[14]。Lappano等[24]发现，月桂酸可以通过Rho相关激酶介导的途径促进人乳腺癌细胞SKBR-3和子宫内膜癌细胞Ishikawa应激纤维的形成，其在细胞凋亡形态变化中具有重要作用。Cai等[27]发现支链脂肪酸13-甲基十四烷酸通过激活Caspase-3在体内外表现出对T细胞淋巴瘤的抗肿瘤活性。Vahmani等[32]研究发现，支链十五烷酸能够上调促凋亡蛋白Bax的表达，同时抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，从而触发人乳腺癌细胞MCF-7凋亡。Salimi等[41]发现在人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231中，丁酸可以通过诱导活性氧(ROS)的积累和线粒体损伤来促进细胞凋亡。此外，丁酸通过增加对Caspase-9/8/7/3和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)的切割，同时降低procaspase-9/8/6/3的表达从而诱导慢性粒细胞白血病细胞K562和阿霉素耐药细胞K562/ADR的凋亡，这表明丁酸同时激活了内在和外在细胞凋亡途径[42]。Taylor等[43]发现丁酸能够促进大鼠胶质瘤细胞C6和人胶质母细胞瘤细胞T98G的凋亡。以上结果表明，SFAs能够通过诱导细胞凋亡来发挥抗癌作用。

3.3 SFAs抑制癌细胞迁移

肿瘤转移，即肿瘤细胞从原发部位向远处器官转移，是导致癌症患者死亡的主要原因[44]。细胞迁移是转移过程中的关键步骤[45]，因此评估癌细胞的迁移能力具有重要意义。

Li等[18]通过划痕实验发现丁酸能够抑制人结肠癌细胞HCT116、HT29、LOVO和HCT8的迁移。Shi等[20]研究表明戊酸能够抑制人乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7的迁移。Han等[21]研究发现戊酸能够抑制人肝癌细胞Hep3B、SNU-449和HepG2的迁移。To等[31]发现十五烷酸能够显著抑制人乳腺癌干细胞样细胞MCF-7/SC的迁移。Xu等[36]研究发现十七烷酸能够抑制人肺癌细胞PC-9和PC-9/GR的迁移。以上研究结果表明抑制癌细胞的迁移是SFAs发挥抑癌作用的机制之一。

3.4 SFAs对转录因子、基因表达和信号通路的调控

SFAs能够通过抑制细胞生长相关的信号通路，或通过影响相关基因的表达和转录因子的磷酸化水平来发挥抗癌作用。研究表明，丁酸能够抑制mTOR/S6K1信号传导从而抑制结肠癌细胞的迁移和增殖[17]。癸酸、辛酸和己酸能够通过下调细胞分裂调控基因来发挥抗癌作用[46]。支链脂肪酸13-甲基十四烷酸通过下调p-AKT在体内外表现出对T细胞淋巴瘤的抗肿瘤活性[29]。丁酸通过上调MAPKs信号通路和转录因子NKκB的磷酸化，从而激活微生物介导的先天性免疫应答，来抑制人结肠癌细胞SW480和CT26的生长[47]。

除上述几种抗癌机制外，SFAs还可以通过上调免疫刺激性NKG2D配体的表面表达，靶向癌细胞进行免疫识别，从而发挥抗癌作用[48]。棕榈酸可通过调节细胞膜的流动性和葡萄糖代谢来抑制肝癌细胞的发展[35]。丁酸可以通过靶向丙酮酸激酶M2来抑制人结肠癌细胞HCT116的增殖[49]。

4 结束语

SFAs主要通过阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制细胞迁移和调控细胞生长相关的信号通路，或通过影响相关基因的表达和转录因子的磷酸化水平等来发挥抗癌作用。目前关于SFAs抗癌的报道大多聚焦在细胞水平，体内和临床方面的研究较少，且这些细胞一般为消化系统器官来源的癌细胞及脂代谢较为旺盛的癌细胞。SFAs抗癌作用的报道大多是关于SC-SFAs、MC-SFAs、OC-SFAs和BC-SFAs。

SFAs的抗癌活性与其结构有很大的联系。对脂肪酸的结构进行修饰能够进一步提高脂肪酸的抗癌效果。此外，将脂肪酸与抗肿瘤药物偶联能够更好地发挥药效。SFAs的抗癌活性将为癌症的辅助治疗提供一个新的策略。

尽管一些SFAs具有一定的抗癌功效，然而也有报道SFAs能够促进一些癌细胞的增殖和迁移。SFAs抗癌作用的差异主要是由实验设计的差异、涉及的癌症类型不同以及SFAs处理的方式不同造成的。SFAs抗癌作用的差异表明了深入研究和充分了解SFAs在癌症预防和治疗中潜在应用的必要性。