微量元素及血管内皮祖细胞与妊娠期高血压疾病的关系研究

王新玲，董素亭，刘素新，李 丽

(河北省人民医院，河北 石家庄 050051)

妊娠期高血压疾病是女性妊娠20周后常见的疾病之一，临床表现为头痛、头晕、血压升高、蛋白尿、昏迷、抽搐等，对孕产妇和胎儿造成不利影响。妊娠期高血压疾病的发病可能与遗传、免疫、营养成分缺乏、胎盘缺氧缺血、氧化应激等因素有关[1]。血管内皮祖细胞(EPCs)作为血管内皮细胞前体，可参与受损血管内皮的修复过程。微量元素作为人体必需的金属元素，可参与机体新陈代谢。有研究显示，妊娠期高血压疾病患者一般伴有血管内皮功能障碍，补充微量元素可改善妊娠结局[2-3]。 为进一步探讨微量元素、EPCs在妊娠期高血压疾病发病中的作用，本研究以健康孕妇为对照，分析了不同程度妊娠期高血压疾病孕妇体内微量元素含量及EPCs所占比例的变化情况，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月—2020年12月河北省人民医院产科收治的176例妊娠期高血压疾病孕妇作为妊娠期高血压疾病组，均符合妊娠期高血压疾病诊断标准，无语言沟通障碍，临床资料完整；排除具有高血压、糖尿病等疾病史者，严重心肝肾功能障碍者，甲状腺功能亢进者，伴有免疫系统、血液系统疾病者。妊娠期高血压疾病组根据妊娠期高血压疾病严重程度分为3组：妊娠期高血压组48例，年龄23～38(28.6±3.2)岁，孕次0～3(1.63±0.24)次，孕周30～38(33.52±2.21)周；子痫前期轻度组72例，年龄22～39(28.3±3.5)岁，孕次0～3(1.59±0.27)次，孕周28～38(33.14±2.39)周；子痫前期重度组56例，年龄25～40(28.6±3.7)岁，孕次0～4(1.65±0.20)次，孕周25～38(33.32±2.20)周。选择同期120例健康孕晚期孕妇作为健康孕晚期组，年龄23～39(28.8±3.3)岁，孕次0～3(1.53±0.22)次，孕周27～39(33.45±2.52)周。各组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经河北省人民医院伦理委员会审核通过(2013临审13号)。

1.2研究方法 孕妇入组后，采集空腹外周静脉血3 mL于抗凝管中，采用原子吸收光谱仪检测微量元素锌、铜、锰、铁水平；另取200 μL外周静脉血，加入PE标记的人源CD34抗体和FITC标记的人源KDR抗体各5 μL ，避光静置15～20 min，裂解固定后，采用流式细胞仪检测CD34、KDR双阳性EPCs所占比例。比较各组间各检测指标的差异性，Spearman等级相关分析各指标与妊娠期高血压疾病病情严重程度相关性，Pearson直线相关分析各微量元素水平与外周血EPCs所占比例的相关性。

2 结 果

2.1各组血清各微量元素水平比较 妊娠期高血压疾病组血清锌、铜、锰水平均明显低于健康孕晚期组，血清铁水平明显高于健康孕晚期组，差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表1。妊娠期高血压组、子痫前期轻度组和子痫前期重度组血清锌、铜、锰、铁水平比较差异均有统计学意义(P均<0.05)，且子痫前期重度组血清锌、铜、锰水平均明显低于妊娠期高血压组(P均<0.05)，血清铁水平明显高于妊娠期高血压组(P<0.05)，见表2。

表1 妊娠期高血压疾病组及健康孕晚期组血清微量元素水平比较

表2 妊娠期高血压疾病各组间血清微量元素水平比较

2.2各组外周血 EPCs所占比例比较 健康孕晚期组EPCs所占比例为(15.38±2.84)%，妊娠期高血压疾病组EPC所占比例为(8.52±2.66)%，组间比较差异有统计学意义(t=13.493,P<0.05)。妊娠期高血压组、子痫前期轻度组和子痫前期重度组EPCs所占比例分别为(12.25±2.36)%、(8.52±2.01)%、(5.55±1.28)%，3组比较差异有统计学意义(F=161.770，P<0.05)，组间两两比较差异也均有统计学意义(P均<0.05)。

2.3血清各微量元素水平及外周血EPCs所占比例与妊娠期高血压疾病病情严重程度的相关性Spearman等级相关分析显示，血清锌、铜、锰水平及外周血EPCs所占比例与妊娠期高血压疾病病情严重程度呈负相关(P均<0.05)，血清铁水平与妊娠期高血压疾病病情严重程度呈正相关(P<0.05)。见表3。

表3 血清各微量元素水平及外周血EPCs所占比例与妊娠期高血压疾病病情严重程度相关性

2.4血清各微量元素水平与EPCs所占比例的相关性 Pearson直线相关分析显示，锌、铜、锰水平与EPCs所占比例均呈正相关(r=0.567,P<0.05；r=0.552,P<0.05；r=0.623,P<0.05)。

3 讨 论

妊娠期高血压疾病是妊娠期常见的并发症，发病机制尚未完全明确，病因学较多，随着研究的不断深入，发现孕妇体内微量元素水平异常在妊娠期高血压疾病的发生发展过程中起到关键作用[4]。锌是许多核酸和酶的组成成分，可影响胎儿免疫系统以及神经系统发育[5]。妊娠期高血压疾病孕妇因肝肾功能损伤，血浆总蛋白水平降低，最终导致锌含量减少，而锌含量的减少又会升高血管紧张素Ⅱ转换酶活性，使血压升高。铜可参与铁代谢与造血等生理过程，具有生物催化作用，在正常妊娠孕妇体内，铜蓝蛋白对胎儿的生长发育起到保护作用，当孕妇体内铜含量降低时，会引起细胞呼吸障碍、结缔组织功能异常等现象，对胎盘厚度、弹性和韧性造成直接影响[6]。锰可参与多种维生素、酶、蛋白质的代谢过程，同时也是核酸合成酶和超氧化物歧化酶(SOD)的组成成分，当孕妇体内锰含量不足时，会引起SOD活性降低，形成氧化应激，造成机体血管等组织过氧化损伤[7]。铁在肌红蛋白、血红蛋白、细胞色素等多种酶传递过程中起到重要作用，铁含量过高会促进动脉硬化，升高血压，所以对于轻度贫血，铁的补充需适量[8]。

本研究结果显示， 妊娠期高血压疾病组血清锌、铜、锰水平均明显低于健康孕晚期组，血清铁水平明显高于健康孕晚期组，且血清锌、铜、锰水平妊娠期高血压组>子痫前期轻度组>子痫前期重度组，血清铁水平妊娠期高血压组<子痫前期轻度组<子痫前期重度组，说明锌、铜、锰水平越低，铁水平越高，妊娠期高血压疾病病情越严重，进一步证实孕妇体内微量元素水平异常可促使妊娠期高血压疾病的发生发展。

EPCs是从外周循环单个核细胞群中提取出的造血干细胞，其表面表达有CD133、干细胞生长因子受体、络氨酸激酶受体等多种血管内皮性标记物[9]。当血管受损时，EPCs可从骨髓迁移至血管受损处，分化为血管内皮细胞，形成新生血管，EPCs数量和功能与多种血管疾病的发生密切相关[10-11]。妊娠期高血压疾病的发病机制之一是内皮细胞损伤所致的血管舒缩功能异常[12],一般情况下，血管收缩异常会导致组织缺氧缺血，当内皮发生损伤时，血管内皮细胞会分泌一系列细胞因子促进EPCs的动员，发挥内皮修复作用[13]。边英新等[14]研究发现，患有妊娠高血压综合征的孕妇与正产孕妇比较，其循环EPCs数量明显减少。本研究结果也显示，妊娠期高血压疾病组外周血中EPCs所占比例明显低于健康孕晚期组，且妊娠期高血压疾病越严重，EPCs所占比例越低。提示妊娠期高血压疾病会抑制EPCs的动员，降低外周血中EPCs所占比例，导致受损血管内皮无法及时修复，从而促进妊娠期高血压疾病的进一步发展，但妊娠期高血压疾病下调外周血中EPCs所占比例的具体机制还不完全清楚。

目前研究认为，氧化应激可通过ROX-P53-Bax途径的活化、eNOS依赖途径的抑制、端粒酶与端粒的失活与缺失、谷胱甘肽过氧化物酶I的缺乏等机制抑制EPCs数量和功能，而锌、铜、锰等微量元素均有一定抗氧化作用[15]。锌可阻断脂质过氧化反应，增强超氧化物歧化酶活性，减少丙二醛合成，增加谷胱甘肽含量，调节氧化与抗氧化平衡[16]。铜可诱导超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等抗氧化蛋白mRNA表达，铜蓝蛋白是铜的运载蛋白，可将自由基裂解，发挥抗氧化作用。哺乳动物氧自由基的清除主要是通过CDK4介导的线粒体信号通路完成，而金属酶锰超氧化物歧化酶在这一过程中起到重要作用[17]。 本研究通过Pearson直线相关分析和Spearman等级相关分析发现，血清微量元素锌、铜、锰水平及外周血中EPCs所占比例与妊娠期高血压疾病病情严重程度呈负相关，血清铁水平与妊娠期高血压疾病病情严重程度呈正相关，血清锌、铜、锰水平与外周血中EPCs所占比例均呈正相关。所以推测锌、铜、锰等微量元素可能通过抗氧化作用，增加EPCs数量，提高其生物学功能，进而改善妊娠期高血压疾病血管内皮功能异常，促进血管内皮修复。

综上所述，血清微量元素锌、铜、锰、铁水平及EPCs所占比例均与妊娠期高血压疾病的发生密切相关，并可反映疾病的严重程度，这为妊娠期高血压疾病的防治提供了新的思路，临床可加强这些指标的检测，积极采取有效预防措施，以减少妊娠期高血压疾病的发生。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。