基于真实世界伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症的有效性及安全性研究

张 玉， 张书超，董 梁，王 帅，张中斌

(1. 河北省老年病医院，河北 石家庄 050000；2. 河北医科大学第一医院，河北 石家庄 050000；3. 河北医科大学第三医院，河北 石家庄 050000)

骨质疏松症是一种以骨量减低、骨组织结构损坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病[1]。随着我国人口老龄化进程的加速，据推测至2050年，中国骨质疏松症或骨密度降低的患者将达到 2.12亿，由此导致骨折人数将达599万，相应的医疗支出高达1 745亿元[2]。骨质疏松症严重危害中老年人的身体健康和生活质量。双膦酸盐类药物是治疗骨质疏松症的主要药物[2]，但其可引起全身各系统不良反应。鉴于双膦酸盐可能存在严重用药风险，国家药品监督管理局药品评价中心/国家药品不良反应监测中心建议临床医生在使用双膦酸盐药物时密切监护患者健康状况，主动收集药物不良反应情况，并应针对不同情况患者调整治疗方案，制定风险管理计划，避免或减少不良后果的发生，最大限度的保障患者的用药安全。传统开展药物上市后再评价的科研方法为进行多中心、大样本、随机对照试验，该方法能提供临床用药安全性/有效性的循证证据，从而指导临床用药，但是该研究方法具有研究时间长、费用高等问题[2]。近年真实世界研究的热度越来越高，真实世界研究是对临床实际用药情况开展研究，具体方法分为前瞻性研究和回顾性数据库研究[3-4]。回顾性数据库研究方法可在短时间内收集患者临床数据，进行统计分析形成真实世界证据指导临床用药，且花费较低，因此受到越来越多关注。本研究观察了真实世界伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松的临床疗效及安全性，以为双膦酸盐类药物的应用提供更多循证依据。

1 资料与方法

1.1纳入标准 自然、完全绝经1年以上2年以内，双能X射线骨密度仪测定骨密度(BMD)T值<-2.5；可保证一日三餐按时正常摄入；可保证每日正常工作或活动；可以经口正常进食，且无明显食物过敏史及明确拒绝某特定食物史。

1.2排除标准 患有代谢性疾病(糖尿病等)或有家族性代谢性疾病病史者；因各种原因正在使用激素、双膦酸盐、降钙素、皮质醇类药物或肝素者；合并严重肝肾疾病、免疫系统疾病或恶性肿瘤者；体质指数(BMI)<18 kg/m2或>30 kg/m2者；吸烟或饮酒者；不能正常交流者。

1.3一般资料 本研究经河北省老年病医院医学伦理委员会伦理审查通过[(2020)科伦审第(1)号]。选择河北医科大学第一医院、河北医科大学第三医院及第八医院2018年7月—2019年6月收治的符合上述纳入排除标准的绝经后骨质疏松症患者778例，患者均对治疗干预知情同意并签署知情同意书。根据药物的使用情况将患者分为伊班膦酸钠组147例、钙剂组291例及无干预组340例。考虑到3组部分资料组间比较差异有统计学意义，因此进行倾向性评分(PSM)对3组患者进行1∶2匹配，消除组间混杂偏移，使得3组年龄、BMI、腰椎BMD具有可比性，最终伊班膦酸钠组90例、钙剂组266例、无干预组180例入选，3组一般资料见表1。

表1 3组绝经后骨质疏松症患者一般资料比较

1.4治疗方法 伊班膦酸钠组给予伊班膦酸钠注射液(艾本 ，河北医科大学生物医学工程中心，国药准字H20010432,规格：1 mL∶1 mg )静滴，首剂量2 mg加入生理盐水500 mL中静脉缓慢滴注，滴注时间不少于2 h，此后每3个月给予伊班膦酸钠3 mg静滴1次，总疗程1年。钙剂组给予葡萄糖酸钙(河北天成药业股份有限公司，国药准字H13021759)10 mg静脉注射，每天1次，连续7 d，此后每3个月的第1周给药，总疗程1年。无干预组患者不给任何特殊干预治疗，正常饮食。

1.5观察指标

1.5.1实验室指标 检测3组患者治疗前和治疗3，6，12个月后腰椎BMD及血清Ⅰ型胶原交联C-末端肽(CTX-1)、骨碱磷酸酶(BALP)、骨钙素(BGP)水平。

1.5.2临床疗效 根据腰椎BMD变化情况进行疗效评定，BMD变化率=(治疗后BMD-治疗前BMD)/治疗前BMD×100%。显效：BMD变化率>2%；有效：BMD变化率0～2%；无效：BMD下降。显效+有效为总有效。

1.5.3安全性 按照患者可能出现的症状将损害分为全身性损害、胃肠系统损害、肌肉骨骼系统损害及其他严重不良反应等。全身性损害主要包括发热/高热、无力/乏力、过敏样反应、寒战、流感样症状；胃肠系统损害主要包括呕吐、腹泻、恶心、腹痛；肌肉骨骼系统损害主要包括骨痛、肌痛、关节痛、肌肉骨骼痛；其他严重不良反应包括神志不清、急性心肌梗死、心源性休克、呼吸衰竭、肾功能衰竭等。

1.6统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。计数资料采用例(%)表示，组间比较采用2检验。计量资料进行正态性检验，符合正态分布数据采用表示，3组重复测量数据采用重复测量方差分析，组间两两比较采用t检验；不符合正态分布数据采用Q2(Q1，Q3)表示，组间比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1治疗前后实验室指标比较 治疗前，3组BMD及血清CTX-1、BALP、BGP水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后无干预组BMD及血清CTX-1、BALP、BGP水平均无明显变化(P均>0.05)；伊班膦酸钠组和钙剂组BMD均逐渐升高，血清CTX-1、BALP、BGP水平均逐渐降低，差异均有统计学意义(P均<0.05)；伊班膦酸钠组治疗3个月、6个月、12个月后BMD均明显高于同期无干预组(P均<0.05)，血清CTX-1、BALP、BGP水平均明显低于同期无干预组(P均<0.05)； 伊班膦酸钠组治疗12个月后BMD明显高于钙剂组(P<0.05)，治疗3个月、6个月、12个月后血清CTX-1和BGP水平及治疗6个月后血清BALP水平均明显低于钙剂组(P均<0.05)。见表2。

表2 3组绝经后骨质疏松症患者实验室指标比较

2.2临床疗效比较 伊班膦酸钠组中有效率为96.67%，高于钙剂组的43.61%和无干预组的17.78%，钙剂组高于无干预组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

表3 3组绝经后骨质疏松症患者干预1年后临床疗效比较 例(%)

2.3不良反应发生情况比较 无干预组因为没有给予药物干预，故不统计不良反应； 伊班膦酸钠组发热、乏力、恶心、呕吐、肌肉骨骼痛发生率均明显高于钙剂组(P均<0.05)，但总体发生率不高，且无其他严重不良反应发生。见表4。

表4 伊班膦酸钠组和钙剂组绝经后骨质疏松症患者不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

骨质疏松症是老年人常见多发病，特别是女性绝经后因体内激素的一系列变化，更易发生骨质疏松症，容易导致骨折，严重影响患者生活质量[5]。故如何有效防治骨质疏松症是亟待解决的问题。

目前国内外指南均强调充足的钙和维生素D的摄入对于防治骨质疏松症至关重要，通过饮食补充钙和维生素D是首要推荐[6-10]。外源性补充钙剂可引起胃肠道症状，增加肾脏负担，但并未增加死亡的风险[2]。双膦酸盐为焦磷酸盐的稳定类似物，是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松药物，能够特异性结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收[11-12]。有研究表明，与其他抗骨质疏松的药物相比，双磷酸盐类药物有较高的性价比[13]；其中伊班膦酸钠可提升绝经后骨质疏松患者治疗6个月时的腰椎BMD,降低治疗1年内的骨折发生率[14]。虽然双磷酸盐类药物对拔牙后患者有下颌骨坏死的风险，但不增加心血管事件及消化道不良事件发生风险[2]。

本研究基于回顾性数据库的研究方法，采用统计学倾向性评分匹配方法，去除混杂影响因素，按照干预方法分3组，观察了伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症真实世界临床用药有效性及安全性。结果显示使用伊班膦酸钠治疗的患者临床总有效率为96.67%，使用葡萄糖酸钙治疗的患者总有效率为43.61%，无干预患者的总有效率为17.78%。说明伊班膦酸钠可有效治疗绝经后骨质疏松症；钙剂的输注也有一定效果，但因钙剂影响骨密度需要多个环节，如果患者日常生活中维生素D摄入不足，又没有额外的专门补充维生素D，那么钙的吸收将受到较大影响，故总有效率不高；无干预患者，无论是钙还是维生素D，主要依靠饮食摄入，而随着年龄的增长，营养低下和营养不良较为常见，很难保证足够的钙摄入，故无效率更高。

实验室指标CTX-1、BALP、BGP可反映成骨细胞活性[15]，其中CTX-1 是骨形成指标，与血清CTX-1水平增高的骨质疏松老年女性更容易发生骨折，且血清CTX-1水平较骨密度预测骨质疏松性骨折的风险能力更强[16]。BGP直接由成骨细胞产生和释放，大部分沉积在骨基质中，约20%进入血液循环，且血浆中BGP水平和骨中BGP水平呈正相关，血浆BGP水平是反映成骨细胞活性敏感而特异的指标[17]。 BALP是成骨细胞的表型标志物，它可以直接反映成骨细胞的活性或功能状况。本研究结果显示，伊班膦酸钠组血清CTX-1、BALP、BGP水平均有不同程度的降低，BMD增加；且伊班膦酸钠组治疗12个月后BMD明显高于钙剂组，治疗3个月、6个月、12个月后血清CTX-1和BGP水平及治疗6个月血清BALP水平均明显低于钙剂组。提示伊班膦酸钠可以有效抑制骨吸收，增加骨密度，与文献[18]报道相符。本研究中，伊班膦酸钠组发热、乏力、恶心、呕吐、肌肉骨骼疼痛发生率高于钙剂组，提示伊班膦酸钠有一定不良反应，但总体发生率不高，患者可以耐受。

综上，真实世界研究证实伊班膦酸钠治疗绝经期骨质疏松疗效较好，且除肌肉骨骼痛明显外，无其他严重不良反应，值得推广应用。但本研究仅观察了该药对绝经时间较短女性的影响，对于绝经时间较长、长时间应用药物辅助治疗的疗效均有待进一步观察明确，并需进一步研究建立风险预测模型，筛查绝经后骨质疏松症患者使用伊班膦酸钠发生肌肉痛、关节痛、呕吐的风险因素，从而进行预警，提高伊班膦酸钠的用药安全性。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。