不同剂量沙库巴曲缬沙坦联合他汀类药物治疗心房颤动合并射血分数保留心力衰竭的效果

赵东坡，冯 倩，师 淼，吴泽阳，刘学英，孙小燕

近年我国人口老龄化加快，使心力衰竭(心衰)与心房颤动(房颤)发生率不断上升。心衰是一种心功能不全综合征，主要症状为疲乏、呼吸困难、肺淤血、外周水肿，早期不易发觉，治疗难度较大，而射血分数保留心衰(HFpEF)指心衰患者左心室射血分数(LVEF)≥50%，主要病因包括高血压、心肌病、冠心病等，常伴随房颤，会引发心律失常、血流动力学恶化，反复发作会造成持续或长久性房颤，导致心衰症状加重，房颤与心衰相互促进，形成恶性循环。研究显示，沙库巴曲缬沙坦治疗心衰患者住院率、病死率明显下降[1]。沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，能帮助心衰患者维持窦性心律，且毒性相对较弱[2-3]。他汀类药物能明显改善血管内皮功能，具有抑制心肌重构、调脂、抗氧化、抗炎等作用[4-5]。但目前有关沙库巴曲缬沙坦治疗用量还存有争议，故本研究旨在观察不同剂量沙库巴曲缬沙坦联合他汀类药物治疗房颤合并HFpEF的效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年8月—2019年8月我院130例房颤合并HFpEF，纳入标准：经心电图诊断为房颤；符合心衰及HFpEF[6]诊断标准；LVEF≥50%；年龄60～85岁。排除标准：存在药物过敏史；存在精神类疾病；存在严重心律失常；严重肝肾功能障碍者；患恶性肿瘤或急性炎症反应；血管性水肿者；近期服用他汀类药物及血管紧张素转换酶受体抑制剂。130例根据沙库巴曲缬沙坦使用剂量的不同均分为大剂量组与小剂量组，2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组均接受利尿、扩张血管、强心等常规治疗，并予阿托伐他汀片(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408)20 mg、每日1次口服，持续治疗12周。大剂量组联用沙库巴曲缬沙坦(Novartis Pharma Stein AG，国药准字J20171054)100 mg、每日2次口服，小剂量组给予沙库巴曲缬沙坦50 mg、每日2次口服，均治疗12周。

1.3观察指标 ①临床疗效：显效：临床症状消失，心功能改善2级；有效：临床症状改善，心功能改善1级；无效：症状无改善或加重，心功能无变化。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。②心功能指标：治疗前1 d及治疗后12周使用飞利浦HD11超声心动图检测心脏指数(CI)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、LVEF、心率(HR)、左心房内径(LAD)、左心房容积指数(LAVI)。③炎性因子及神经内分泌激素：采集清晨空腹静脉血10 ml，离心3000 r/min检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、去甲肾上腺素(NE)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)水平。④不良反应发生率。

2 结果

2.1疗效比较 大剂量组显效45例，有效13例，无效7例，总有效率为89.23%；小剂量组显效38例，有效11例，无效16例，总有效率为75.38%。治疗后大剂量组总有效率显著高于小剂量组(P<0.05)。

2.2心功能指标比较 治疗后2组CI、LVEF显著高于治疗前，LVEDD、HR显著低于治疗前，且大剂量组CI、LVEF显著高于小剂量组，LVEDD、HR低于对照组(P<0.05，P<0.01)。2组LAVI组内及组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组心房颤动合并射血分数保留心力衰竭患者治疗前后心功能指标比较

2.3炎性因子比较 治疗后2组IL-6、TNF-α、hs-CRP显著低于治疗前，且大剂量组显著低于小剂量组(P<0.05，P<0.01)。见表2。

表2 2组心房颤动合并射血分数保留心力衰竭患者治疗前后炎性因子比较

2.4神经内分泌激素比较 治疗后2组NE、AngⅡ、ALD显著降低，且大剂量组显著低于小剂量组(P<0.05，P<0.01)。见表3。

表3 2组心房颤动合并射血分数保留心力衰竭患者治疗前后神经内分泌激素水平比较

2.5不良反应比较 大剂量组治疗后不良反应包括头晕3例，症状性低血压、呕吐各2例，高钾血症及肾功能损害各1例，总发生率为13.85%；小剂量组治疗后不良反应包括症状性低血压3例，头晕及高钾血症各2例，呕吐1例，总发生率为12.31%。2组治疗后不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)，且不良反应均较轻微，未经特殊干预或短暂停药后缓解，未影响正常用药。

3 讨论

目前我国至少有1000万心衰患者，其中有约50%的患者LVEF>50%。HFpEF占心衰患者近一半[7-8]，在老年群体中较常见，女性发病率更高，常伴多种合并症[9]。当前主要采用药物治疗[10-12]，常用药物有血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂等，以降低住院率、病死率和改善患者生活质量[13-14]。沙库巴曲缬沙坦通过抑制血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶，改善心血管重构、促进尿钠排泄，目前有50、100、200 mg 3种剂型，研究表明患者治疗时从小剂量开始，每周增加一倍剂量，直至目标剂量(200 mg、每日2次)，但大多数患者达不到目标剂量，可能与患者自身基础疾病、经济情况及依从性等因素有关[15]。

本研究显示，治疗后大剂量组总有效率高于小剂量组，且大剂量组治疗后CI、LVEF显著高于小剂量组，LVEDD、HR低于对照组，提示大剂量沙库巴曲缬沙坦疗效更为显著，可有效提高心功能指标。沙库巴曲缬沙坦是由沙库巴曲和缬沙坦以钠盐复合物形式合成，作为脑啡肽酶抑制剂前体的沙库巴曲能抑制脑啡肽酶、利钠肽等多种血管活性肽，使血管扩张、血压降低，改善心肌功能[16-18]；缬沙坦是一种血管紧张素受体阻滞剂，能改善心功能，降低ALD。若单独用沙库巴曲会提高血管紧张素水平，收缩血管，降低利肽钠引起的血管舒张效果[19]。沙库巴曲缬沙坦能解决此类问题，能更好改善心衰症状。

本研究显示，大剂量组治疗后IL-6、TNF-α、hs-CRP显著低于小剂量组，提示大剂量沙库巴曲缬沙坦下调炎性因子水平更显著，能更好减轻机体炎症损伤。心衰患者因自身组织灌注不足，易引发氧化应激反应，还易释放多种炎性因子，加重心肌损伤程度。IL-6、TNF-α作为促炎因子，能通过多种途径促进心肌细胞凋亡及心室重构；hs-CRP是急性时相反应蛋白，可直接反映心肌损伤程度。沙库巴曲缬沙坦通过增加环磷酸鸟苷生成，抑制炎症反应及氧化应激反应，通过促进一氧化氮合酶生成，来降低炎性因子产生，且剂量越大下调效果越显著。

本研究显示，治疗后大剂量组AngⅡ、NE、ALD均显著低于小剂量组，提示大剂量沙库巴曲缬沙坦对神经内分泌激素的改善效果更显著。神经内分泌激素活性可通过ALD、NE、AngⅡ水平展现，患者NE水平上升易导致血流动力学障碍，AngⅡ升高会使肾上腺皮质释放更多的ALD，ALD不断升高导致体内水钠潴留，增加血管负担，加重病情[20]。沙库巴曲缬沙坦对脑啡肽有抑制作用，可减少脑钠肽降解，改善血管扩张和心肌肥厚，减轻心脏负担，且大剂量效果更明显。本研究显示2组不良反应比较差异无统计学意义，提示安全性高。

综上，大剂量沙库巴曲缬沙坦联合他汀类药物治疗房颤合并HFpEF效果优于小剂量沙库巴曲缬沙坦治疗，并有利于改善心功能、降低炎性因子及神经内分泌激素水平，且安全性高。