深地医学研究新进展

谢和平，刘吉峰，高明忠，王 领，文 巧，刘 飞，吴 江

(1.四川大学 华西医院深地医学研究中心，四川 成都 610041；2.四川大学 华西医院耳鼻咽喉头颈外科，四川 成都 610041；3.深圳大学 绿色深地科学与绿色能源研究院，广东 深圳 518060)

随着浅部矿产资源逐渐枯竭，深部探明资源量的逐步增加，资源开发已不断走向地球深部。据不完全统计，我国千米级埋深煤矿47座，金属矿16座，深部资源开采将逐渐成为新常态。国际上，主要矿业大国也相继进入深部开采，目前超过1 000 m的矿井已有100余座，其主要分布在南非、加拿大、德国、俄罗斯、波兰等国家，其中以最具代表性的南非矿井深度已深达4 000 m以上。这必然会导致深地作业人员的急剧增加。然而，深部矿井的作业环境对人体生理、心理、病理的影响程度与机制研究基本处于空白；更谈不上有效应对深地的健康不利因素。甚至，连“深地”本身的概念都未进行准确的界定；不同的行业对深地的界定有较大的差异。深部资源和空间开发利用如何实现作业人员的安全与健康保障，需揭示深部地下特殊环境对人体健康的影响机制、深地环境与疾病的互馈机理与发生发展规律。然而，目前该领域研究成果鲜有报到，仅有的深地健康数据也几乎均来源于为数不多的深地实验室特定环境的有限研究。

在国家部署开发深地战略之际，笔者团队于2015年率先提出，在开发深地资源和空间的同时，应着力于超前布局深地医学研究，特别是关注深井矿工的健康问题；并于2017年6月发表学术论文论证开展深地医学研究的可行性及当下迫切需要开展的研究方向。深地医学研究的开展不仅可以为深井矿的开采利用提供健康保障，更是在深地维度推进“健康中国”建设，为促进人民健康和布局未来提供理论依据与技术支撑。

初期国际上深地环境的研究多从生物角度出发，近年来逐渐受到重视。2015年国际深地实验室成立专门的国际深地实验室生物学整合研讨会(Deep Underground Laboratory Integrated Activity in Biology,DULIA-bio)，标志着深地生物医学研究进入了快车道。笔者系统分析了深地医学的研究新进展，提出了深地医学未来迫切需要开展的研究方向，从而为今后深地医学及相关生物学、生命科学研究提供参考。

1 深地医学概念的提出

国际上深地实验室开展的研究主要是针对深地环境对部分模式生物的影响。深地生物效应的观察，始于PLANEL等在地下200 m处观察草履虫增殖活性的研究；1995年起，SATTA等在LNGS开展了一系列的深地低本底辐射环境生物效应的探索研究。2011年SMITH等在美国核废料储存工厂(Waste Isolation Pilot Plant,WIPP)观察深地环境对耐辐射奇球菌()生长影响的研究，开创了美国深地生物研究的先河。2017年课题组在中国黄金集团夹皮沟矿业有限公司二道沟矿(Erdaogou Mine,Jiapigou Minerals limited Corporation,China National Gold Group Corporation，CJEM)深地医学实验室开展了深地医学研究，这是首次将深地实验的生物研究提升到医学研究的层面。2020年英国WADSWORTH等和加拿大PIRKKANEN等也分别报道了在伯毕(Boulby Underground Laboratory,Boulby)和斯诺(Sudbury Neutrino Observatory,SNOLAB)实验室开展的深地生物研究工作。

由于深地实验室多处于偏僻地区、深地环境诸多不可控因素等客观原因，导致研究成本极高、进展缓慢。尽管屈指可数的深地实验室开展了一些有限的研究，还是发现了一些有趣的生命现象，诸如：细胞增殖减缓、果蝇寿命延长及繁殖能力下降、细胞对基因损伤因素应答能力下降等。但是，后续研究也发现了相反的现象。因此，深地的生物效应，尚需要开展进一步的研究，例如在同等低本底辐射条件下量化环境条件，并选择不同的模式生物，观察低本底辐射环境对不同模式生物不同时间点的生物效应。

为探明深部矿井作业环境对矿工的安全和健康影响机制，课题组首次提出了深地医学研究构想，并定义了深地医学(Deep Underground Medicine，DUM)，即系统研究深地环境因素对人的生理、病理、心理影响及其潜在机制，也即深地的物质和空间健康效应，并探索对深地有害影响因素的防护措施，有益环境因素开发利用的专门学科。

这一学科与医学地质学，既有区别又有联系。医学地质学是有关环境和健康的学科。其主要研究目的为地质物质和地质过程对动物和人类健康的影响，侧重于地质中存在的各种物质和在其时空演化过程中的生物与健康效应。而深地医学是瞄准向深地进军战略目标而可能存在的潜在健康问题，以解决深地特有环境条件下人类生活、工作、休闲的可能相关的健康问题，及其解决方案，从机理上得到科学解释，并加以实际应用。这也提示深地医学除了研究医学地质学考虑的物质健康效应外，还有深地特有的空间(如低辐射、高温、幽闭空间等)可能产生的心理、生理和病理的影响。

为加快DUM的实质性进展，课题组于2017-12-20在CJEM建成了世界上首个也是当前惟一一个专门服务于矿业工人从事医学研究的深地实验室，2018年1月成立了深地医学中心的实体研究机构。

2 矿业工程深部环境基本特征

针对深部矿井环境特征对矿工的影响及其防护措施难题，课题组开展了深部地下基本环境参数特征的摸底工作。在对国内的深井矿充分调研、分析的基础上，以深部代表性的CJEM(金属矿)和中国平煤神马集团十二矿(煤矿)2个深井矿的主要环境参数进行了测评。

2.1 深井矿作业区环境本底辐射特征

由于岩层对宇宙射线具有屏蔽作用，因此随着岩层覆盖厚度的增加，宇宙射线逐渐衰减，这是深地特有、当前技术手段尚不能模拟的最主要环境特征。对CJEM的本底伽马射线在不同深度进行多次测量数据显示，伽马本底射线剂量随岩层厚度增加逐渐下降。在实验室内部的伽马射线剂量为45 nGy/h，是地表对照实验室的1/3；实验室本底水平干净，与当前国际主流实验室的本底辐射水平相当。同时，CJEM深地实验室伽马射线下降的水平也与课题组在中国平煤神马集团十二矿测量的下降趋势基本相同。当然，伽马射线还受周围覆盖岩层及混凝土微量放射性元素的影响，在CJEM其他测点测得的伽马射线水平，有局部波动现象，伽马射线最低点在深地500 m左右。由于深地环境限制，课题组尚未获取深地医学实验室和中国平煤神马集团十二矿的总体宇宙射线通量，这需要条件成熟后，在后续研究中进行系统测量、深入分析。

2.2 深井矿作业区环境温度与湿度

早在18 世纪，英国学者发现在深部地下温度随深度的增加而升高，一般认为深度每下降100 m，温度升高3～5 ℃，当然温度升高的幅度还受多重因素影响。课题组对CJEM和中国平煤神马集团十二矿不同深度的温度进行了多次测量(图1)，同样发现随着深度增加温度逐渐升高。在通风、降温措施实施良好的环境下，千米以下层位的环境温度已经达到30 ℃，部分通风较差的硐室温度达32 ℃，在岩层覆盖1 565 m处，温度可达34 ℃。由于测量点均需在通风环境下人工测量完成，因此温度随深度变化的自然规律尚需要进一步的研究。

图1 主要环境参数与岩层覆盖深度关系

深地环境中除温度外，湿度也随着深度的增加，呈上升趋势。课题组反复测量的数据显示，无论是在CJEM还是在中国平煤神马集团十二矿，在600 m深度以上，湿度均已超过90%，远远超过人体舒适湿度的上限(70%)。

2.3 深井矿作业区其他关键环境参数

在深地环境中，除宇宙射线通量随深度增加逐渐衰减外，二氧化碳体积分数以及气压随深度呈上升趋势。虽然二氧化碳体积分数受通风的影响较大，但在夹皮沟埋深1 500 m处，二氧化碳体积分数可达1 500×10。由于持续泵入压缩空气，氧气体积分数始终维持在相对稳定的水平，因此在不同深度环境下测得的氧气体积分数未发现有明显的差异。

封闭的空间内氡气容易发生聚集，课题组在CJEM选择多点进行氡气活度浓度测量。距地表0 m处氡气活度浓度为60 Bq/m，在1 005 m处氡气活度浓度达160 Bq/m，而1 500 m为130 Bq/m。而这一水平低于CJPL氡气活度浓度的平均水平。氡被世界卫生组织列为主要的环境致癌物之一,也是引起肺癌的第二大因素。根据GB/Z 116—2002《地下建筑氡及其子体控制标准》规定：已用地下建筑中氡气活度浓度不应超过400 Bq/m，因此深地环境下的氡气浓度尚处于正常范围，尚不构成明显的健康风险。

3 矿井环境下深地医学研究进展

3.1 矿井特殊环境对细胞生长的影响及分子水平改变

深部矿井环境对作业人员身体健康的潜在影响及机制，目前尚处于空白。基于实验室和代表性矿井的主要环境参数测评数据，沿袭国际深地实验室生物研究的主要思路，笔者团队在CJEM深地医学实验室培养了中国仓鼠肺成纤维细胞株(V79)、人高分化喉鳞状细胞癌细胞株(FD-LSC-1)和人甲状腺上皮细胞等，研究显示深地的低本底辐射环境可以抑制这些细胞的生长速度(图2)，这与文献[16，19，21-22]的结果相似，且该结果还与在CJEM开展的第2批细胞(配对的鼻黏膜上皮细胞和鼻咽癌细胞)的表现也是一致的(图2)。因此，这进一步表明细胞在刚置入深地低本底辐射环境时，其生长速度确实会受到不同程度的抑制(如喉癌细胞在地表培养2 d后细胞增加37.73%，而地下组仅增长7.53%；地表组V79细胞的倍增时间为2 d，而地下组2 d增加11.13%)。假设生长减缓可以延长寿命，该结果还与MORCIANO等在深地实验室观察到果蝇寿命延长的结果类同。而深地低本底辐射环境能够延长果蝇的寿命，是否能够作用于其他生物，特别是人，还需进一步的研究和长期的观察。

图2 深地环境下培养的不同细胞的增殖曲线[6,10-11]

转录组学分析显示，V79细胞的增殖抑制，可能主要与细胞的转录抑制有关，特别是V79细胞的mRNA和长链非编码RNA的表达明显受到影响。LIU等对在CJEM深地实验室培养的V79和FD-LSC-1细胞蛋白组学分析还发现，核糖体、内质网、剪接体是差异蛋白富集的主要代谢通路，其中RPL26，RPS27，ZMAT2，PRPF40A，SNRPD2，SLU7，SRSF5，SRSF3，SNRPF，WFS1，STT3B，CANX，ERP29，HSPA5，COX6B1，UQCRH和ATP6V1G1可能是深地环境下细胞应答反应的主要蛋白。

在CJEM培养的第2批配对的鼻黏膜上皮和鼻咽癌细胞的不同时间点转录组的结果表明，深地环境对细胞转录的影响大于时间的影响(同一培养环境3 d和7 d的细胞差异表达基因为1 000余条，而地上和地下的差异表达基因为2 000～4 000条)，鼻咽癌细胞对低本底辐射环境的影响更为明显(图3，其中，地上为地上组；地下为地下组；“-数字”为培养天数)。而不同的细胞，特别是癌细胞，其差异表达的基因多富集在与环境有关的Hippo信号通路，该通路为典型的增殖抑制通路(图4)。这一结果也与前期的喉癌细胞转录组学结果类似。

图3 深地环境培养3 d和7 d鼻黏膜上皮(HNEPC)和鼻咽癌细胞(HNE)的差异表达mRNAs

图4 深地实验室培养的FD-LSC-1细胞差异基因富集到Hippo通路的示意

这些研究从深井矿低本底辐射角度观察多种细胞的行为特征，打开了深地低本底辐射环境生物效应的大门，可能为后续开展深井矿作业人员的健康保障研究提供了重要的参考依据。深地低本底辐射环境对癌细胞的影响较正常细胞明显，也就是说深地低本底环境对癌细胞具有明显抑制作用，也可能为研究肿瘤的特征提供了新的研究视角。同时，深地环境可以延长果蝇寿命，在深地低本底辐射环境是否可以延年益寿，也值得深入研究。

3.2 矿井特殊环境对人体健康的影响

从模式生物的培养结果来看，在深井矿作业可能会对矿工的机体产生影响，特别是长期在矿井特殊环境中，而目前相关的知识基本处于未知状态。因此，笔者课题组在对环境特征测评的基础上，还初步调研了分别隶属中国黄金集团公司夹皮沟矿业有限公司和平煤集团深井作业的400余名矿工的主观感受、心理状态以及躯体感受。研究发现疲劳、听力损失和耳鸣是3种最常见的躯体症状。不同矿井的工人，均有2/3的受试者出现睡眠障碍，主要表现为入睡困难和易做梦。尿液代谢组的结果还表明，深井作业人员的尿液与地表对照人员有较为明显的差异(图5)。在这些环境因素中，引起矿工身心不适的最常见环境因素为高温、高湿以及光线欠佳。这与笔者团队对CJEM和平煤十二矿的环境测评数据相吻合。为此，应该尽量让矿工避免长时间暴露于高温、高湿环境中，从而改善工作环境体验并提高工作效率。

图5 长期井下作业人员与地表对照组尿液代谢差异热图

从目前研究结果来看，深部矿井环境对人体可能会产生潜在的影响，而这些环境因素有利有弊。针对高温、高湿环境，迫切需要改善通风措施，从而达到井内舒适的温度和湿度，保障矿工的安全和健康。针对深地低本底环境抑制癌细胞生长、可能延长矿工寿命的研究结果，还需要进一步深入探索，争取早日进入临床，造福矿工以及今后可能在深地环境长期活动的人员。而其他环境因素可能对机体产生的影响，尚需后续进行系统和深入的研究。这也是向深地进发，迫切需要攻克的技术难题。

粉尘是矿业生产中的主要健康杀手，而由此导致的尘肺病，是我国最常见、最严重、卫生负担最重的职业病。其中，以肺部弥漫性纤维化为特征的矽肺占尘肺的35.98%，在报告的尘肺病总病例数中占比较高(2017年数据)；每年新增病例在6 000例，居世界首位。目前矽尘致肺纤维化的确切机制尚不清楚，缺乏反映肺纤维化程度的特征指标，也无突破性的治疗药物及针对性的治疗措施；矽肺合并致病微生物感染，会加剧矽肺的病情发展。

致病微生物容易在高温高湿环境中滋生。在深地中，粉尘、微生物与高温高湿环境因素是否产生协同作用，对矿工构成更加严重的健康威胁，是不可忽视的重要问题，然而当前的研究尚未涉足该领域。基于此，笔者团队也在前期对深地主要环境参数的测评基础上，正在计划对深井矿中的粉尘及微生物分布的特点进行测评，以为今后的职业防护及深地空间及资源开发，提供健康参考依据。

深地环境是否存在特有的化学成分或微生物，从而产生生物效应，也即医学地质学涉及的主要内容，是今后需要考虑的重要方向。这需要对深井矿的化学组成进行详细采样分析。

4 结语与展望

4.1 结 语

深地资源开采成为常态、深地空间开发成为必然，人类的作业与生活环境不断向深部延伸。随着地下空间开发和利用的规模逐渐扩大，可以预见，在地下空间活动的人类数量将大幅增加，人类在地下空间活动的时间也将不断增加。笔者前期的研究主要对代表性深部矿井环境特征进行了摸底，研究显示当前高温、高湿是威胁深井矿工的主要环境因素，而矿工的心理状况及睡眠状况也不容乐观。在CJEM深地医学实验室的研究证实了深地低本底辐射环境可以抑制多种细胞的增殖，转录组学研究还显示细胞在深地环境下分子水平的改变比时间带来的改变更为明显。

然而，无论国际深地实验室还是深地医学研究中心开展的探索工作，这些研究均停留在比较粗浅、简单的现象观察上，尚谈不上机制的研究，更谈不上有效的为深地作业矿工的健康保驾护航。即便是矿工职业健康相关的研究，也几乎未见专门涉及深井矿特定环境健康效应的研究。因此，研究深地原位生命体的生物学特征与代谢规律，以及矿工或其他生命体在深地特殊环境下的生物学特征与适应机制，尤其是深地环境对矿工及其疾病的影响及其程度，将越来越迫切的需要加以关注。特别是DULIA-bio成立以来，在深地环境下发现的多种生物医学现象，更是引起了科学界的兴趣。

目前，除了正在开展深地生物医学研究的深地实验室外，澳大利亚、韩国和阿根廷分别建设的Stawell、Y2L和ANDES地下实验室也公布了其生物医学研究计划。清华大学于2021-05-29召开了第1届深地低本底生物研究会议，为今后开展深地生物医学研究梳理了方向，标志着我国学者也开始关注深地环境的生物及健康效应。随即，四川大学华西医院于2021-06-17也召开了第1届深地微生物与生命健康的研讨会，标志着该领域研究方向也渐受科学界的重视。

从目前研究结果看，地下环境特别是深地环境对人的影响有不利因素，也有更多的可取之处。事实上，人类利用地下环境治疗疾病的历史由来已久。19世纪以来兴起的洞穴疗法，更是在中欧及东欧地区方兴未艾。地下微生物的研究，也在抗生素的开发、石油开采等方面具有潜在的应用价值。当前地下实验室发现的生物数据显示，低本底辐射环境下基因的不稳定性增加及肿瘤细胞的敏感性，这对特定疾病(例如肿瘤)的治疗是否有利；果蝇寿命的延长，对减缓代谢从而延长人类寿命是否有利；深地特有的微生物，是否有害或者具有潜在的开发利用价值，这些隐藏在深地的奥秘，都有待于深入探索。

4.2 展 望

深地医学是向深地进军重大国家战略实施的有力保障，然而，目前还处于萌芽或起步阶段，仍需要科学家的深入探索与实践，本文梳理出如下几个迫切需要开展的研究方向：① 矿井深地环境的基本环境表征及建模，为定性定量研究深地环境特征提供基础条件，进而从健康的角度对“深地”的概念进行界定；② 高温、高湿环境下矿工的应激机制，以及高温、高湿的适应性训练及防护；③ 深地低本底辐射环境下，生物的遗传及进化特征，肿瘤损伤因素敏感性改变及应答机制，辐射对生物影响阈值的鉴定等；④ 矿井作业空间微生物分布特征，深地环境对本底微生物及外侵微生物的互作关系，以及深地致病微生物的防控；⑤ 深地环境粉尘分布特点、致病机制以及尘肺防治研究；⑥ 深地特种环境职业健康相关设备及技术的研发。

目前世界上深地实验室主要分为2种类型，即真正的地下实验室和位于既有隧道内的实验室。如美国的WIPP和加拿大的SNOLAB实验室为真正位于地下的实验室，而意大利的LNGS和我国的CJPL属于隧道型。笔者课题组在建设的CJEM深地医学实验室开展研究获得初步成功后，在本底辐射最低的CJPL(世界上岩层覆盖最厚的地下实验室)专门留置的医学实验室也即将完成装修并投入使用。CJPL深地医学实验室包含埋深1 000，1 500，2 400 m的研究点和地表对照实验室(图6，表1)。CJEM也将在前期一个观察点的基础上，增加不同深度的观察点。由于高温是目前迫切需要解决的对人体影响的主要环境因素，因此课题组与宜宾国家应急救援队开展合作，拟利用模拟的地下高温环境开展高温应激机制及防护研究。为定量研究深地环境参数，课题组还设计并开发了用于模拟深地环境的初级版，即可模拟气压和气相的深地医学模拟舱。

图6 锦屏深地医学地下实验室概览

表1 锦屏深地医学研究基地各实验室面积

这些实验室和模拟装置建设的完成，必将有助于对不同深度赋存环境影响人体健康程度和疾病发生发展的基本规律的研究，进一步延伸和拓展深地科学和生物学、医学研究范畴，从而揭开深地环境的生物医学奥秘，进而以防护其有害因素，利用有益因素服务于我国乃至世界的深地空间和资源战略。作为深地先行军的深井矿工，将是深地医学研究成果的最先受益者。这些全新领域研究的开展，还将大大提高对地球生命-环境-资源相互作用的客观认识，为实现向地球深部进军的“深地”科技战略提供理论依据和技术支撑。