六味地黄丸治疗2 型糖尿病性骨质疏松症的疗效评价

安 娟，匡浩铭，李振宇，张子鸣，沈玲琳，戎 宽，匡建军*

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南省中医药研究院附属医院，湖南 长沙 410006；3.湖南省中医药研究院，湖南 长沙 410006）

糖尿病性骨质疏松症(diabetic osteoporosis, DOP)是一种由葡萄糖代谢紊乱引起的全身性代谢性骨病，严重影响骨微结构，导致骨强度降低、骨脆性上升及骨缺损，增加骨折风险和致残率，严重影响患者的生活质量[1-2]。 DOP 这个概念在1948 年首次被定义，证明了糖尿病与骨质疏松症两者之间的关联性[3]。对于2 型DOP 患者，除了要教育患者调整其生活方式、服用常规降糖药外，还应对症治疗骨质疏松症。临床上常用治疗骨质疏松症的药物有维生素D、钙剂、阿仑膦酸钠、骨化三醇等，其中阿仑膦酸钠为治疗骨质疏松症的经典药，但有文献报道其存在全身骨骼肌酸痛、非典型股骨骨折等不良反应[4]。 中医通过“辨证论治、调节脏腑、平衡阴阳”，不仅能减轻DOP 患者的临床症状，还能减少西药的摄入，提升其生活质量[5-6]。 研究发现，2 型DOP 患者往往还存在血清氧化应激水平失衡，加速了疾病发生发展的进程[7]。 本研究通过临床观察经典名方六味地黄丸对2 型DOP 患者疗效、血糖水平、骨密度T 值（腰椎L2～L4）、骨代谢指标、视觉模拟评分(visual analogue scale, VAS)、血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)的影响，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

以湖南省中医药研究附属医院门诊2020 年10月至2021 年10 月就诊的60 例2 型DOP 患者作为研究对象，按照随机数字表法将其平均分为治疗组和对照组。 其中，治疗组患者中男性12 例，女性18 例，年龄（55.6±5.4）岁，病程（4.3±2.5）年；对照组患者中男性13 例，女性17 例，年龄（56.0±5.1）岁，病程（5.1±2.9）年。 两组患者上述资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 该研究已经通过湖南省中医药研究院伦理委员会审查 （批准号：〔202003〕28 号），所有患者均已自愿签署知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 中医诊断标准 以《中药新药临床研究指导原则》[8]中治疗骨质疏松症及消渴的临床研究指导

原则为参考标准。 主要症状：多饮多食且多尿，形体日渐消瘦，潮热盗汗，腰酸耳鸣，久站后腰骨疼痛，步履艰难。

1.2.2 西医诊断标准 参照《中国人骨质疏松症诊断标准专家共识（2014 版）》诊断标准[9]、《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》诊断标准[10]制定：存在“三多一少”等糖尿病症状，空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)≥7.0 mmol/L，糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1C, HbA1c)≥6.5，葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)0.5 h/1 h血糖≥11.1 mmol/L；发生过脆性骨折，补充钙剂或其他治疗骨质疏松症的药物有效，骨密度T 值＜-2.5，影像学检查已确诊。

1.3 纳入标准

（1）符合糖尿病及骨质疏松症的中医、西医诊断标准；（2）年龄为45～65 岁；（3）近2 周内未服用治疗骨质疏松症的药物；（4）患者知情同意，自愿接受并积极配合本研究治疗方案。

1.4 排除标准

（1）患有肝、肾功能严重损伤；（2）患有精神疾病、甲状腺功能亢进、酮症酸中毒、恶性肿瘤伴有骨转移等疾病；（3）近期口服性激素、止痛药等影响骨代谢水平的药物；（4）骨质疏松症严重并发一处或多处骨折者；（5）无法连续3 个月接受治疗的受试者。

1.5 治疗方法

两组患者均给予基础治疗，糖尿病饮食，科普骨质疏松症相关知识，控制体质量，戒不良嗜好（吸烟、饮酒等），适当运动，合理使用降糖药物二甲双胍（湘雅制药公司生产，批号：1912107，0.5 g/次，2 次/d）治疗。

1.5.1 对照组 在上述基础上加用钙尔奇D 片（惠氏制药公司生产，批号：H10950030），1 片/d（600 mg），晚饭后口服；阿仑膦酸钠维D3片（杭州默沙东制药有限公司生产，批号：W000285），1 片/次（70 mg∶5600 U），1 次/周，清晨空腹温开水送服，服药30 min内不宜进食。

1.5.2 治疗组 在对照组的基础上再加服六味地黄丸。 具体药物组成：熟地黄20 g，山药10 g，山茱萸10 g，牡丹皮8 g，茯苓8 g，泽泻8 g。 由湖南省中医药研究院附属医院药剂科煎煮，150 mL/袋，早晚温服，2 袋/d。

1.5.3 疗程 1 个月为1 个疗程，两组患者均治疗3个疗程。 3 个月后检测各项指标，观察疗效。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分 治疗前后采用半定量记分法[11]评定。 主症包括气虚、懒言少语、腰酸背痛、腿软无力；次症包括口干舌燥、五心烦热、潮热盗汗、目眩耳鸣。 以病情轻重程度将主症记为0、2、4、6 分，次症记为0、1、2、3 分。

1.6.2 血糖水平检测 治疗前后采集患者空腹静脉血，采用ZY-1200 全自动生化分析仪（上海科华生物技术有限公司）检测FPG、HbA1c 和餐后2 h 血糖(2 hours postprandial blood sugar, 2hPBG)。

1.6.3 骨密度检测 本研究所有患者采用Dexa Pro-I 双能X 线骨密度仪（徐州品源医疗科技有限公司）测定。 在治疗前及治疗3 个月后各测定记录1 次。

1.6.4 VAS 评分 用0～10 代表疼痛程度，疼痛越轻数字越小，依据患者自我主观评价，在标有0～10的游标卡尺上选1 个数字代表目前身体疼痛的程度，研究者实时记录。 在治疗前及治疗3 个月后各测定记录1 次。

1.6.5 骨代谢指标和SOD、MDA 含量的检测 在用药前后收集受试者8 mL 空腹静脉血，常温下静置2 h，3000 r/min（离心半径10 cm）离心15 min 后，用移液器分离出血清，冻存于-80 ℃冰箱中直至使用。 用ELISA 法检测SOD、MDA，试剂盒均购自南京建成有限公司， 批号分别为A005、A003-1；用电化学发光免疫分析法测骨钙素 （bone glaprotein, BGP） 和β-I 型胶原羧基端肽 （β-C-terminal telopeptide of type I collagen, β-CTX）。 在治疗前及治疗3 个月后各测定记录1 次。

1.7 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[8]中骨质疏松症及消渴（糖尿病）疗效判定标准。 显效：患者临床症状消失，无压痛感，骨密度增加，骨代谢指标测定明显好转，FPG 水平正常或下降＞40%，HbAlc 水平正常或下降＞30%；有效：患者临床症状基本消失，压痛感减轻，骨密度没有下降，骨代谢指标测定稍有好转，血糖下降区间为20%～40%，HbAlc 下降区间为10%～30%；无效：临床症状无明显改变，压痛感明显，骨密度下降，骨代谢指标测定无改变，FPG 和2hPBG血糖指标无改善。 总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.8 安全性观察

分别在治疗前及治疗3 个月后检测血常规、二便常规、肝肾功能及心电图各1 次，并实时记录治疗过程发生的不良反应情况及对症措施。

1.9 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件对所有数据进行统计分析。 计量资料以“±s”表示，组内比较用配对t 检验，组间比较用独立样本t 检验；计数资料用“例（%）”表示，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后临床疗效及中医证候积分比较

治疗组总有效率为93.3%，对照组为66.7%，故治疗组的临床总有效率高于对照组(P＜0.05)。 详见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

治疗前，两组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者中医证候积分均明显低于治疗前（P＜0.01）；治疗组中医证候积分低于对照组（P＜0.05）。 详见表2。

表2 两组患者治疗前后中医证候总评分比较（±s，分)

表2 两组患者治疗前后中医证候总评分比较（±s，分)

注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，#P＜0.05。

组别治疗组对照组n 30 30治疗前13.6±2.0 13.6±1.8治疗后8.5±1.3**#9.5±1.6**

2.2 两组患者治疗前后血糖水平比较

治疗前，两组患者的FBG、2hPBG 含量、HbAlc相比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。 治疗后，两组患者FBG、2hPBG 含量、HbAlc 均较治疗前降低，差异有显著统计学意义（P＜0.01）；治疗组FPG、2hPBG含量、HbAlc 明显低于对照组（P＜0.05）。 详见表3。

表3 两组患者治疗前后FBG、2hPBG、HbAlc 的比较(±s)

表3 两组患者治疗前后FBG、2hPBG、HbAlc 的比较(±s)

注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，#P＜0.05。

组别治疗组n 30对照组30时间治疗前治疗后治疗前治疗后FBG/(mmol/L)9.74±1.03 5.54±0.63**#9.53±0.96 6.65±0.91**2hPBG/(mmol/L)12.90±1.03 8.61±0.69**#12.58±0.94 8.74±0.71**HbAlc/%7.78±0.69 6.51±0.47**#7.42±0.56 6.77±0.46**

2.3 两组患者治疗前后腰椎骨密度T 值及VAS 比较

治疗前，两组患者腰椎骨密度T 值及VAS 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。 治疗后，两组患者的腰椎T 值较治疗前明显升高，VAS 评分较治疗前显著降低（P＜0.01）；治疗组腰椎T 值明显高于对照组，VAS 评分低于对照组（P＜0.05）。 详见表4。

表4 两组患者治疗前后腰椎T 值及VAS 比较(±s)

表4 两组患者治疗前后腰椎T 值及VAS 比较(±s)

注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，#P＜0.05。

组别治疗组n 30对照组30时间治疗前治疗后治疗前治疗后腰椎T 值-3.37±0.58-2.65±0.46**#-3.34±0.59-2.74±0.53**VAS/分5.59±0.81 3.32±0.67**#5.54±0.79 4.78±0.96**

2.4 两组患者治疗前后骨代谢指标比较

治疗前，两组患者血清BGP、β-CTX 含量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。 治疗后，两组患者BGP 活力较治疗前明显上升，β-CTX 含量较治疗前降低(P＜0.05)；治疗组BGP 活力明显高于对照组，β-CTX 含量低于对照组(P＜0.05)。 详见表5。

表5 两组患者治疗前后骨代谢指标比较(±s，ng/mL)

表5 两组患者治疗前后骨代谢指标比较(±s，ng/mL)

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

组别治疗组n 30对照组30时间治疗前治疗后治疗前治疗后BGP 5.51±0.13 10.06±0.44*#5.3±0.33 6.4±0.79*β-CTX 0.59±0.18 0.34±0.14*#0.57±0.17 0.40±0.16*

2.5 两组患者治疗前后SOD 活力、MDA 含量比较

治疗前，两组患者血清SOD 活力和MDA 含量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。 治疗后，两组患者SOD 活力明显上升，MDA 含量显著下降（P＜0.01）；治疗组SOD 值明显高于对照组，MDA 含量低于对照组(P＜0.05)。 详见表6。

表6 两组患者治疗前后SOD 及MDA 比较(±s)

表6 两组患者治疗前后SOD 及MDA 比较(±s)

注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，#P＜0.05。

组别治疗组n 30对照组30时间治疗前治疗后治疗前治疗后SOD/（U/mL）154.11±6.77 185.50±10.89**#154.57±6.79 174.53±7.86**MDA/（nmol/mL)15.26±3.01 10.07±3.36**#15.44±3.00 13.21±2.39**

2.6 两组患者不良反应

对照组有1 例受试者出现恶心呕吐等胃肠道反应，但及时对症处理后恢复正常，未发生严重后果，治疗组的受试者均未出现胃肠道反应。 两组受试者未出现药物过敏反应，且治疗后血常规、心电图及肝肾功能等均显示正常。

3 讨论

在中医学中，并没有DOP 的病名，现根据其临床特点和症状体征，将其归属为“骨枯”“骨瘘”的范畴。 《素问·宣明五气》曰“肾主骨”，《素问·阴阳应象大论》曰“肾生骨髓”[12]，《灵枢·本神》曰“精伤则骨酸痿厥”。 肾为先天之本，肾脏的精气盛衰决定着骨骼是否强健[13]。 本病的病因病机可归结为消渴阴虚内热，日久不愈，耗气伤津，肾气渐亏，以致肾不主骨，骨失所养，骨质枯槁，骨枯髓减，发为“骨痿”[14]。

《珍珠囊补遗药性赋·卷二》记载熟地黄：“其用有四，活血气，封填骨髓，滋肾水，补益真阴。 ”配味酸，性微温入肝、肾经的山茱萸，补益肝肾；味甘，性平，入脾、肺、肾经的山药补肾益精、健脾养胃；味甘，性平，入心、肺、脾、肾经的茯苓健脾祛湿；味甘，性寒，入肾、膀胱经的泽泻清利下焦湿热；味苦、性寒，入肝、肾、肺经的牡丹皮退虚热[15]。六药合用，既补阴虚又抑阳亢，阴阳渐趋平衡。

现代药理学发现，熟地黄不仅能显著上调小鼠p-AMPK/AMPK 的表达，调控各脏器的能量代谢，从而起到抗炎效应以缓解糖尿病小鼠症状；还能激活碱性磷酸酶活性，调节钙途径，促进钙沉积，拮抗Ca2+从而防止钙超载，从而增加骨强度，提高骨质量，就一定程度而言，可降低骨折发病率[16-17]。 杨丽宁等[18]基于网络药理学得出，山药可以降低血糖、血脂，减少细胞凋亡、抗炎症及氧化，主要和其关键活性成分薯蓣皂苷元相关。 此外，山药通过阻止RANKL 与RANKL 结合，抑制破骨细胞成熟，对去势所引起的骨质疏松症大鼠有显著的治疗效果[19]。徐志猛等[20]通过动物实验发现，山茱萸具有α-糖苷酶抑制剂的功效，能有效改善糖尿病鼠的糖耐量；其还有调节内分泌系统作用， 通过增加雌激素分泌水平， 加速骨代谢， 促进间充质干细胞分化为成骨细胞，从而达到改善骨质量的目的[21]。 相关研究发现，茯苓提取出的活性成分茯苓多糖能激活PPAR-γ通路，减轻对小鼠肾脏损伤，具有降血糖、抗氧化、调节脂代谢紊乱的作用[22-24]。 茯苓配伍山药还能增效减毒，缓解胃肠道症状。 钱增堃等[25]发现，泽泻多糖能显著降低血糖及血脂含量，对糖尿病起着很好的治疗作用。相关研究表明，牡丹皮能调节脂质代谢紊乱，降低糖尿病小鼠MDA 含量，增加SOD 活力[26]。总而言之，六味地黄丸能调节葡萄糖稳态、调控血糖、增加骨密度、改善骨质量，并帮助DOP 患者降低骨折的发病风险。

腰椎（L2～L4）骨密度T 值是目前公认的检查骨质疏松症的金标准，能较为准确地反应糖尿病患者的骨折风险[27]。 BGP 是一种由成熟骨细胞分泌的非胶原蛋白，能反映骨细胞活性，对骨质疏松症的诊断、监测及评估有较高的灵敏性[28]。 β-CTX 为Ⅰ型胶原蛋白降解产物，可反映破骨细胞的活性，且因其稳定易测，对骨吸收有较高的特异性而常被临床采用[29]。 氧化应激水平失衡会抑制成熟骨细胞及骨的形成，从而引发骨质疏松，而SOD 活力及MDA 含量是反映氧化应激的特异性指标[30]。 本临床观察结果显示，六味地黄丸治疗组总有效率高于对照组，且VAS 评分显著下降，说明六味地黄丸能有效缓解患者的疼痛， 临床疗效显著。 两组治疗后的骨密度T值、SOD 活力及BGP 含量均上升，血清MDA、β-CTX水平皆下降，且治疗组明显优于对照组，说明六味地黄丸能有效地增加成熟骨细胞的数量、提高骨密度、改善骨代谢标志物及抗氧化应激。

综上所述，六味地黄丸治疗2 型DOP 的疗效显著，能提高常规西医疗法的治疗效果。 但本研究的样本量相对较小、观察时间较短，六味地黄丸疗效的稳定性还需进一步观察。且2 型DOP 为慢性代谢性疾病，本研究未进行长期随访，很难对本方案的远期疗效进行客观评价，仍需更深入的探讨和研究。