7435 份非小细胞肺癌病案中医用药规律分析

贺佐梅，徐 云，邓天好，郜文辉，李 丽，，刘双浩，周婉双，曾普华*

（1.湖南省中医药研究院附属医院，湖南 长沙 410007；2.湘潭市第一人民医院，湖南 湘潭 411101；3.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208）

原发性支气管肺癌（primary bronchogenic carcinoma，以下简称“肺癌”）发病率和死亡人数均占恶性肿瘤第一位[1]。据统计，2013 年，肺癌占所有女性癌症死亡人数的26%，占所有男性癌症死亡人数的28%[2]，其中非小细胞肺癌（non small-cell lung carinoma,NSCLC）发病率占85%[3]。 目前，西医治疗（手术、放疗、化疗、靶向、免疫治疗等）后仍易出现复发转移，NSCLC 治疗的现状在全球范围内依然严峻，5 年生存率仅为19%[4]，患者的生活质量和生存获益有待提高。 中医药防治肺癌的特色和优势体现在“多途径、多环节、多靶点”整体调节作用上，能改善肺癌患者临床症状和生活质量，延缓耐药、抗复发转移，可实现“带瘤生存”[5-7]。

湖南省中医药研究院肿瘤中心以国医大师潘敏求教授为学术带头人，整合了临床、基础和开发等研究力量，是一家国家级区域中医肿瘤诊疗中心，诊治了大量NSCLC 患者。 潘教授认为NSCLC 的主要发病病机为肺气阴虚，邪毒蕴郁，痰毒互结，瘀积成块[8]。本研究对7435 份NSCLC 病案进行数据挖掘，总结NSCLC 的临床用药分布规律，以期为NSCLC 的临床辨证、治疗和用药提供参考。

1 研究方法

1.1 病例来源

病例来源为湖南省中医药研究院附属医院2013年1 月至2017 年12 月的住院病历。 共纳入390 例符合条件的患者，因患者多有数十次的复诊经过，同一患者重复多次住院的病案视为不同病案， 最终本研究共纳入7435 次独立辨证处方病例。

1.2 伦理审查

该研究经湖南省中医药研究院附属医院医学伦理委员会审核通过。医学伦理批号：HZL(K)20171022-001-01C。 所有病案报告均为汉族人，且相互之间无亲缘关系。

1.3 病例选择

1.3.1 西医诊断标准 NSCLC 西医诊断标准参考《临床诊疗指南·呼吸病学分册》[9]：患者通过胸片、胸部CT 等无创性检查，或者采用纤维支气管镜活检、肺穿刺、手术探查活检等有创性检查诊断为原发性支气管肺癌；在手术过程中取肺部标本，或者通过纤维支气管镜检查、肺部穿刺等方法取得肺或支气管标本，或者对颈部腋下淋巴结等活检支持NSCLC的诊断；通过痰液、抽吸、冲洗、纤维支气管镜毛刷等方法取得标本，经检验符合NSCLC。 参考《中华医学会肿瘤学会肺癌临床诊疗指南》[10]， 对NSCLC病理分类包括以下几类：鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、大细胞肺癌、腺癌混杂亚型。

因该项目主要开展以药（方）测证研究，故未设置中医证型诊断标准。

1.3.2 纳入标准 符合西医诊断标准；病理诊断确诊为NSCLC 患者；患者姓名、性别、年龄、诊疗卡号等基本信息完整；主诉、现病史、诊断、治法、用药等诊疗信息完整；年龄30～90 岁；接受中医药治疗至少10 个月。

1.3.3 排除标准 病例信息不完善；终末期生存时间少于2 个月；合并有其他需同时治疗的恶性肿瘤者；合并精神疾病或活动性结核患者。

1.4 住院病历调查内容

主要包括一般项目、病史、主症、伴随症、舌象、脉象及体征、实验室检查、辅助检查、中西医诊断、中西医治疗，提取的NSCLC 患者所有的中药处方中药名称和剂量等。

1.5 数据预处理

参照全国中医药行业高等教育“十二五”规划教材《中药学》[11]及《中华人民共和国药典》2020 版[12]规范中药的名称、功效分类、性味和归经。 如“白参”标准化为“人参”；“仙灵脾”标准化为“淫羊藿”；“麦门冬”标准化为“麦冬”等。

1.6 数据挖掘方法

频数分析运用SPSS 21.0 对数据库中的药物进行频次、频率统计；运用SPSS 21.0 对数据库中的药物进行因子分析；本研究中关联规则应用SPSS Modeler 14.1 软件进行运算，采用Apriori 算法在“模型”中设置最低条件支持度为40%，最小置信度为80%，提升度大于1 时，筛选药物-药物关系；应用SPSS Modeler 14.1 软件进行复杂网络分析。

2 结果

2.1 药物频次分析

本研究共提取处方7435 份，使用频次居前40位药物为：甘草、黄芪、白术、白花蛇舌草、茯苓、半夏、半枝莲、人参、枸杞子、女贞子、树舌、陈皮、重楼、麦冬、百合、三七、菟丝子、桔梗、臭牡丹、全蝎、莪术、桑白皮、夏枯草、黄芩、薏苡仁、浙贝母、鸡内金、麦芽、南沙参、北沙参、谷芽、灵芝、茯苓皮、砂仁、党参、壁虎、土贝母、郁金、牡蛎、杏仁。 详见表1。

表1 7435 份NSCLC 使用频次居前40 位的中药统计

2.2 用药频次超过250 次的中药功效归类

中药功效归类以清热解毒药（用药总频次为26 978 次）、补气药（用药总频次为25 551 次）、补阴药（用药总频次为19 401 次）、 化痰止咳平喘药（用药总频次为17 528 次）、化瘀通络药（用药总频次为16 497 次）为主。 此外，其他功效分类中，频次较高的主要有：利水祛湿类中药处方总频次为9203次、健脾消食药4862 次、理气药4736 次、平肝息风药4712 次、温里药3738 次、止血药3061 次、收涩药983 次等。 详见表2。

2.3 因子分析

选择使用频次在1000 以上的39 味中药， 分别建立变量，采用主成分分析的方法提取公因子方差,Bartlet 球形度检验P＜0.001，各组间存在显著相关性；KMO（Kaiser Meyer Olkin）=0.682＞0.5，故这些高频药物作为变量适合进行因子分析。 提取累计贡献率在59%的前13 个公因子，选取因子载荷矩阵中载荷系数为正值且在某公因子载荷量＞0.2 的中药变量纳入相应公因子。 因子分析的结果说明了NSCLC 临床处方主要以益气、补阴、化瘀、解毒治法为主，辅以健脾、化痰、理气、利水。 详见表3。

表3 处方因子分析

2.4 药-药组合的关联规则

对录入的7435 首处方中392 味中药进行Apriori关联分析，分别将392 味中药导入“前项”与“后项”栏目中。 在“模型”中设置最低支持度为40%，最小置信度为80%，提升度大于1，最大前项数为3时，结合临床实际情况，共筛选得到27 个满足上述规则药对组合。NSCLC 最常用药对有：黄芪-女贞子；白术-茯苓、白花蛇舌草；白术-枸杞子、黄芪；白术-枸杞子；黄芪-枸杞子；黄芪-人参、白术等（此分析除去了频次最高的调和药甘草)。 详见表4。

表4 高频次用药关联规则分析（最低支持度为40%，最小置信度为80%，提升度大于1）

2.5 复杂网络分析图

中药复方药物之间是根据药物作用、禁忌关系、药性药效、病症原由等所建立的复杂相互关系。 复杂网络是研究复方药物配伍规律实现可视化的常用研究手段。 本研究通过复杂网络分析发现白术、茯苓、黄芪、白花蛇舌草、枸杞子、女贞子、半枝莲、重楼、半夏等药物之间存在较明显的关联关系，且随着图中线条的增粗，药物之间的关联逐渐增强。由网络图可看出，黄芪-白术、黄芪-白花蛇舌草、白术-白花蛇舌草、白术-茯苓等为常用药对。 详见图1。

图1 高频次药物-药物复杂网络分析图

3 讨论

肺癌属中医学“息贲”“肺积”“咳嗽”“喘息”“胸痛”“痰饮”“劳咳”等范畴，临床上以咳嗽、痰中带血、胸痛等为主要症状。 《医宗必读·积聚》曰：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。 ”《诸病源候论·积聚候》云：“积聚者，由阴阳不和，腑脏虚弱，受于风邪，搏于脏腑之气所为也。 ”可见，肺癌的发生不外乎正虚与邪实两大病机，正虚是肺癌形成的基本病机。NSCLC 为肺癌一种，其以机体正气亏虚，脏腑功能亏虚为基础，继而肺主气、司呼吸、通调水道等功能失职，气滞、血瘀、痰湿聚而为病。 《杂病源流犀烛·积聚癥瘕痃癖痞源流》曰：“邪积胸中，阻塞气道，气不宣通，为痰为食为血，皆得与正相搏，邪既胜，正不得而制之，遂结成形而有块。 ”痰结、血瘀和毒聚为NSCLC 的主要病理因素。痰瘀阻肺，肺失宣肃，气血失和导致痰瘀互结，久之则积聚成块。肺失宣降，脾失健运，水湿淫浸，内生痰饮，痰阻气滞，气滞血瘀，痰、瘀、气滞胶着成为有形之实邪。 因其本虚标实，“癌毒”“瘀”“痰”“虚”并存而出现一系列的虚实夹杂证[13]。“癌毒”既是肺癌发生的先决条件和重要因素，又是气滞、血瘀、痰浊等蕴结而成的一种病理产物。 因此，扶正抗癌为主要治则，具体表现为益气、补阴、化痰、化瘀、解毒抑癌等。

本研究中药物频次分析结果表明，甘草、黄芪、白术、白花蛇舌草、茯苓、半夏、半枝莲、人参、枸杞子、女贞子、三七、全蝎等药物频次最高。这些高频次的药物主要具有益气、补阴、化瘀、解毒、化痰之效。 中药功效归类以清热解毒药（用药总频次为26 978次）、补气药（用药总频次为25 551 次）、补阴药（用药总频次为19 401 次）、 化痰止咳平喘药（用药总频次为17 528 次）、化瘀通络药（用药总频次为16 497 次）为主。中药频次分析与中药功效分类分析的结果均与NSCLC“癌毒”“瘀”“痰”“虚”的病机一致。根据上述治则所确定的治法， 对其证素进行反推，发现NSCLC 患者的病性证素主要有气虚、阴虚、血瘀、痰、湿、热、毒等，病位证素主要有肺、脾、肾、肝等，这一结论与本团队前期进行的分析NSCLC 的中医证素研究结论相一致[14]。

通过对高频药物的因子分析可知，F1 含有壁虎、全蝎、莪术、半夏、女贞子、黄芪、南沙参、重楼、半枝莲、砂仁（益气、补阴、化瘀、解毒）；F2 含有枸杞子、菟丝子、女贞子、黄芪、人参、莪术、白术（益气、补阴）；F3 含有麦芽、谷芽、鸡内金（健脾）；F4 含有全蝎、女贞子、牡蛎、夏枯草、土贝母、半枝莲、白花蛇舌草（化瘀、解毒）；F5 含有人参、白术、白花蛇舌草（益气、解毒）；F6 含有茯苓皮、桑白皮（利水消肿）；F7含有北沙参、重楼、半枝莲、白花蛇舌草、三七（补阴、化瘀、解毒）；F8 含有臭牡丹、白花蛇舌草、百合、桔梗（补阴、解毒、化痰）；F9 含有人参、树舌、三七（益气、化瘀、解毒）；F10 含有半夏、薏苡仁、党参、三七（健脾、益气、化痰）；F11 含有茯苓、半枝莲、党参、陈皮、甘草（健脾、益气、理气、化痰、解毒）；F12 含有郁金、桔梗、甘草（益气、化痰、理气、化瘀）；F13 含有鸡内金、南沙参、半枝莲、三七、黄芩（健脾、补阴、解毒、化瘀）。因子分析的结果说明，NSCLC 临床处方主要以益气、补阴、化瘀、解毒、化痰治法为主，辅以健脾、理气、利水等。 关联规则分析表明，NSCLC 常用药对有：黄芪-女贞子；白术-茯苓、白花蛇舌草；白术-枸杞子、黄芪；白术-枸杞子；黄芪-枸杞子；黄芪-人参、白术等。 黄芪性甘微温，归脾、肺经，为补中益气要药，既善入脾胃补中益气，又能入肺补益肺气；人参味甘微苦、性微温，归肺、脾、心经，为补肺、补脾要药，且可补益心气，黄芪、人参配伍使用，补益脾肺之功相得益彰；白术补气健脾，与人参、黄芪相协，益气补脾之力益著；茯苓健脾渗湿，与白术配伍，白术补中健脾，守而不走；茯苓渗湿助运，走而不守，健脾助运之功益彰。现代医学研究表明，多种健脾益气药具有广泛抗肿瘤效果。 例如，黄芪具有多成分、多靶点、多途径协同作用的特点[15]。 含黄芪的中草药方联合放疗可能通过提高治疗效果和降低放疗的毒性而使NSCLC 患者受益[16]。 人参皂苷Rg3 对NSCLC 有多重治疗作用，人参皂苷Rg3 可以增强药效，降低化疗药物毒性，与单纯一线化疗用药相比，人参皂苷Rg3 联合一线化疗用药能更好地提高客观缓解率[17-18]。气是津液化生的动力。 黄芪-枸杞子相配，黄芪补益脾肺之气，枸杞子滋养肾阴，气能生津、行津、摄津，共奏益气补阴之效，临床中常用于放化疗后骨髓抑制、疲乏等情况[19]。黄芪-女贞子相配，黄芪性微温，女贞子性凉，二药配伍，一温一凉，寒热并用，气阴双补，相反相成，使黄芪温补而不助热耗气伤阴；女贞子凉补滋阴而不伤阳，由女贞子和黄芪两味药物组成的中药复方制剂“贞芪扶正制剂”，是目前临床使用的一线辅助治疗癌症的药物，可提高机体免疫力、促进机体正常功能恢复[20]。 补肾药物可能通过增加破骨细胞生成抑制因子（osteoclastogenesis inhibitory factor, OCLF)蛋白的表达，从而抑制破骨细胞活性,抑制肺腺癌细胞的骨转移；同时，还可能通过抑制NF-κB 受体激活蛋白配体（receptor activator of NFκB ligand, RANKL）及白细胞介素（interleukin, IL)的表达从而抑制肿瘤组织对骨质的溶骨性破坏[21]。有研究表明，黄芪-女贞子可调控酪氨酸激酶受体2、表皮生长因子受体等靶蛋白及癌症中的蛋白多糖通路、癌症中的微小mRNA（micro RNA）等通路等发挥抗癌治疗作用[22]。白术、茯苓、白花蛇舌草相配是扶正抗癌常用药对。 白术、茯苓健脾益气，白花蛇舌草清热解毒，药理学研究显示，白花蛇舌草可激活免疫，通过调节多种途径达到抗炎、抗增殖和抗迁移的治疗效果[23]。

综上所述，本研究通过对NSCLC 电子病历进行数据挖掘，表明了临床繁杂数据是有规律可循的。临床上NSCLC 病症多繁杂，究其本质离不开“毒”“痰”“瘀”“虚”几大要素，治疗多以益气、补阴、化痰、化瘀、解毒治法为主，兼以健脾、理气、利水，为临床治疗NSCLC 用药提供了参考。 然而，中医药在NSCLC发生发展各阶段的用药特点与放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗的具体协同作用机制有待于进一步挖掘及总结。