利妥昔单抗治疗难治性重症系统性红斑狼疮的疗效

杨庆娇 宋美潓

系统性红斑狼疮（SLE）经典治疗方法以非特异性免疫抑制治疗为主，多采用细胞毒药物和糖皮质激素治疗，除不良反应突出外，该治疗方案对部分难治性重症SLE 患者疗效并不理想[1]。近年来，B 细胞清除治疗被广泛应用于自身免疫疾病治疗中。与传统非特异性免疫抑制治疗有一定差别，B 细胞清除治疗主要是通过生物靶向特异性B 细胞的清除作用发挥治疗效果。作为目前备受关注的B 细胞清除治疗药物，利妥昔单抗是一种单克隆抗体，能特异性与B 细胞表面的CD20 抗原结合，通过抗体依赖或补体依赖的细胞毒作用清除B 细胞，继而有效降低机体内炎症介质水平，发挥免疫抑制的治疗效果[2]。本研究就难治性重症SLE 患者给予利妥昔单抗治疗的效果进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2020年10月丹东市第一医院收治的82 例难治性重症SLE 患者作为研究对象，按随机数字表法分为对照组与观察组，各41 例。对照组男14 例，女27 例；年龄27～66 岁，平均（41.38±2.57）岁；病程2～142 个月，平均（52.57±9.36）个月。观察组男15 例，女26 例；年龄26～67 岁，平均（41.45±2.63）岁；病程2～141 个月，平均（52.64±9.48）个月。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

纳入标准：1）符合难治性重症SLE 相关诊断标准[3]；2）经大剂量糖皮质激素治疗后实验室指标、临床指标等未改善甚至病情恶化；3）患者至少一个系统大不列颠群岛狼疮评估组指数（BILAG）达A 级，且重要脏器功能损伤甚至危及生命；4）患者或合法代理人了解研究全部流程并签署了知情同意书。

排除标准：1）精神障碍或认知功能不全；2）合并严重糖尿病、高血压等基础疾病；3）恶性肿瘤；4）对研究药物过敏或严重过敏体质；5）中途退出研究或无法完成治疗。

1.2 治疗方法

对照组实施常规治疗，患者口服甲泼尼龙（Pfizer Italia S.r.l.，意大利，注册证号H20150245），初始剂量4～48 mg/d，4～8 周后根据患者实际病情调整用药剂量；同时配合他克莫司胶囊（国药集团川抗制药有限公司，国药准字H20083943）口服治疗，初始用药剂量为4 mg/d，2 次/d，4～8 周后根据患者实际情况调整用药剂量，逐渐减少至2 mg/d。共治疗6个月。

观察组在对照组基础上加用利妥昔单抗（F.Hoffmann-la Roche Limited，瑞士，注册证号S20080045）治疗，初始用药剂量为180 mg/m2，溶于5%葡萄糖注射液中静脉滴注，控制滴速，1 次/周，连续治疗6 个月，治疗期间根据患者实际情况调整药物用量。

1.3 观察指标

1）疗效判定标准：治疗后全部系统BILAG 均≤C，血尿及间断性发烧等症状消失为显效；与治疗前比较有≥1 个系统BILAG 等级降低1 级，且其他系统BILAG≤B 级为有效；不符合上述标准则提示无效[4]。治疗有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。2）统计两组患者血清肌酐（碱性苦味酸终点比色法）、尿红细胞（尿潜血试验）及尿蛋白（蛋白试纸法）水平，用免疫散射比浊法检测免疫球蛋白A（IgA）和C 反应蛋白（CRP）水平，魏氏血沉方法检测红细胞沉降率（ESR）。3）记录两组患者不良反应发生情况，包括肺部感染、肝功能损伤以及胃肠道反应等。

1.4 统计学分析

采用SPSS 23.0 统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果

观察组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗效果比较

2.2 两组患者血清肌酐、尿红细胞及尿蛋白比较

治疗前，两组血清肌酐、尿红细胞及尿蛋白比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组血清肌酐、尿红细胞、尿蛋白低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者血清肌酐、尿红细胞及尿蛋白比较(±s)

表2 两组患者血清肌酐、尿红细胞及尿蛋白比较(±s)

组别 例数 血清肌酐(μmol/L) 尿红细胞(个/HP) 尿蛋白(mg/d) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 41 174.85±54.27 154.26±42.98 1.39±0.26 0.84±0.23 2.52±0.79 1.85±0.43 观察组 41 172.47±52.26 127.12±32.85 1.35±0.27 0.58±0.11 2.32±0.83 1.14±0.37 t 值 0.202 3.212 0.683 6.529 1.117 8.014 P 值 0.840 0.001 0.496 0.000 0.267 0.000

2.3 两组患者ESR、CRP、IgA 比较

治疗前，两组ESR、CRP、IgA 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组ESR、CRP、IgA 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者ESR、CRP、IgA 比较(±s)

表3 两组患者ESR、CRP、IgA 比较(±s)

组别 例数 ESR(mm/h) CRP(g/L) IgA(g/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 41 38.24±4.36 24.45±3.97 52.46±5.14 25.87±3.14 3.55±0.57 2.76±0.48 观察组 41 38.37±4.25 19.28±3.17 52.42±5.11 15.24±2.95 3.47±0.56 2.12±0.35 t 值 0.136 6.516 0.035 15.798 0.641 6.898 P 值 0.891 0.000 0.971 0.000 0.523 0.000

2.4 不良反应

治疗期间，观察组出现1 例肺部感染，2 例胃肠道反应，不良反应发生率为7.32%（3/41）；对照组出现1 例肝功能损伤，3 例肺部感染，8 例胃肠道反应，不良反应发生率为29.27%（12/41）；两组不良反应发生率比较，差异有统计学意义（χ2=9.225，P=0.002＜0.05）。

3 讨论

难治性重症SLE 的发病原因尚不明确，会累及多个器官，包括心、肾、肺、肌肉、关节、黏膜、皮肤等，同时患者循环系统和神经系统也会受到不同程度的损伤[5]。患者患病后血清中会出现多种自身抗体，主要以抗核抗体为主。临床主要采用环磷酰胺、泼尼松、甲波尼龙等药物治疗，能发挥良好的免疫抑制作用，但其会导致患者发生肺部感染、胃肠道反应、肝肾损伤等不良反应。因此临床急需寻找一种更加可靠的治疗方式[6]。利妥昔单抗是生物制剂，在难治性重症SLE 发病机制中B 细胞发挥着重要作用，而其能特异性结合B 细胞表面的抗原，对B细胞发挥杀伤作用。

本研究结果显示，观察组治疗有效率明显高于对照组。说明利妥昔单抗应用于难治性重症SLE 治疗中能显著改善患者临床症状，提高治疗效果。利妥昔单抗治疗难治性重症SLE 的作用机制在于以下几点：1）抗体依赖的细胞毒反应，主要是由于自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等的Fc受体与利妥昔单抗的Fc 片段特异性结合，诱导CD20+B 细胞溶解；2）通过诱导细胞凋亡，进而控制细胞增殖；3）补体介导的细胞毒反应，通过结合Fc 片段和C1q 片段，激活补体级联反应，进而促进B 细胞裂解[7]。利妥昔单抗治疗难治性重症SLE 的主要作用机制在于抗体依赖的细胞毒反应，同时利妥昔单抗能控制T 细胞的分泌，减少T 细胞数量，发挥免疫调节作用。本研究中，治疗后两组血清肌酐、尿红细胞、尿蛋白、ESR、CRP、IgA 均有所下降，且观察组下降幅度更高。与魏建[8]的研究结果相似，利妥昔单抗治疗难治性重症SLE 效果显著，相比他克莫司在调节患者免疫功能、提高临床疗效等方面效果更好。本研究还对两组药物治疗期间不良反应发生情况进行了比较观察，结果显示观察组不良反应发生率明显低于对照组。说明应用利妥昔单抗治疗能进一步减少不良反应发生，用药安全性相对较高。但本研究由于存在样本量少、随访时间短等不足，无法明确利妥昔单抗治疗难治性重症SLE 的远期疗效，不能完全排除免疫指标、血清肌酐、尿红细胞、尿蛋白等结果受样本量小而得出的统计学误差影响等，今后仍需开展多中心、大样本试验得以完善。

综上所述，将利妥昔单抗应用于难治性重症SLE治疗中，相比常规治疗措施效果更好，其有助于改善患者症状，调节免疫功能。