血塞通软胶囊治疗脑梗死有效性和安全性的系统评价*

冯超男，胡海殷，季昭臣，欧益，强晓钰，吴晓蕾，张俊华，曹璐佳

（天津中医药大学循证医学中心，天津 301617）

脑梗死又称缺血性卒中，中医称之为卒中或中风。本病系由各种原因所致的局部脑组织区域血液供应障碍，好发于50岁以上的中、老年人[1]。脑梗死的前驱症状无特殊性，往往由于持续时间较短且程度轻微而被患者及家属忽略[2]。脑梗死发病起病急，其临床症状在发病后数小时或1～2d达到高峰[3-5]。在中国，脑梗死（Stroke）是造成中国寿命年损失的第一位病因[6]，造成了沉重的经济和社会负担[7]。

现在国际上针对急性脑梗死的治疗仍然以血管再通（溶栓、血管内介入治疗）为主，但由于受时间窗、费用及医疗水平等因素限制，实际受益人群仍然很少[8-9]。与此同时，众多临床工作者总结长期工作经验发现，中国部分传统中药有活血化瘀作用及明显抗血小板聚集作用[10]。近年来，血塞通软胶囊与西药联合使用防治脑梗死的实例频频出现，并且大多疗效显著[11-13]。

目前，血塞通软胶囊广泛应用于各种心脑血管疾病，并有一定数量的血塞通软胶囊治疗脑梗死的临床研究陆续报道。本研究立足于中医理论基础，使用循证医学方法，对中药成方血塞通软胶囊治疗脑梗死进行文献定量与定性综合分析，旨在为临床提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 纳入受试者明确诊断为脑梗死且未伴有明显合并症（非心系疾病等）的研究。诊断标准参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[14]。

1.1.3 干预措施 治疗组应用血塞通软胶囊或者在常规治疗的基础上联用血塞通软胶囊；对照组采用常规治疗；如研究为加载设计，则两组常规治疗方案须保持一致，常规治疗用药在不同研究间可以不同，但在同一研究中须完全一致。

1.1.4 结局指标 临床疗效、美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）、Barthel指数、血浆黏度、全血黏度；报告上述结局指标之一，即可纳入。

1.2 排除标准 排除单一病例研究、会议摘要、消息、书信、临床调查，无法获取测量指标数据的研究等。

1.3 文献检索 检索中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、PubMed及Embase数据库，检索时间为建库至2021年8月。中文检索词包括脑梗死，脑梗，缺血性脑卒中，脑卒中，缺血性卒中，中风，卒中，血塞通软胶囊，随机对照试验。英文检索词包括cerebral infarction，infarct of brain，cerebral ischemic stroke，ischemia stroke，ischemic cerelral infarction 和 Xuesaitong soft capsule，xuesaitong softcapsule，XST，Xuesaitong，RCT。

1.4 文献筛选、资料提取 文献筛选及资料提取均由两人独立进行，如遇分歧交由第三方裁定。根据预先设计好的资料提取表进行数据提取。提取信息主要包括：1）纳入研究的基本信息，包括文题、作者、单位、发表杂志等。2）研究对象的基线特征，包括人口学特征如例数、年龄、性别等，以及临床特征如病程、中医证候等。3）干预措施，包括药物名称、疗程、频次、用量等。4）结局指标。

1.5 质量评价 采用Cochrane Handbook 5．0推荐的“偏倚风险评估”工具对纳入的RCT进行质量评价。根据随机方法、分配隐藏、受试者盲法、结果评价盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚等7个方面评价研究质量。方法运用正确为低风险（Low risk），方法运用描述不清楚为不明风险（Unclear risk），方法运用不正确为高风险（High risk）。两名研究者独立进行质量评价，然后交叉核对，若存在分歧则通过咨询第三方解决。

1.6 统计方法 应用Revman 5．3软件进行数据统计分析。计数资料采用比值比（OR），计量资料采用均数差（MD），两者均计算95%置信区间（95%CI）。Mantel-Haenszel方法用于二分变量，DerSimonian和Laird逆方差方法用于连续变量。合并统计量之前采用卡方（χ2）检验进行异质性分析，并结合I2值（异质性定量统计值）估计异质性的大小，当P＞0．05且I2＜50%时认为研究间异质性较小，采用固定效应模型合并效应量；当P≤0．05或I2≥50%时认为异质性较大，则首先查找异质性来源，若不能用临床异质性解释者，指标效应量的合并选用随机效应模型，必要时进行亚组分析或采用描述性分析。采用倒漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索获得文献683篇。通过查重、阅读标题和摘要，排除文献656篇，阅读全文排除不符合标准的文献后排除11篇，最终筛选出符合纳入排除标准的文献16篇[15-30]。文献筛选流程图，见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 纳入研究基本特征 共纳入16项研究，均为中文文献，其中最早发表于2005年，最晚发表于2021年。16项研究共纳入1 973例脑梗死患者，其中试验组1 024例，对照组949例。其中涉及干预措施为血塞通软胶囊+常规治疗VS常规治疗，其中常规疗法包括：阿司匹林、拜阿司匹林、阿托伐他汀片、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液、阿司匹林肠溶片等。研究对象数量介于64～277个之间。纳入研究的基本特征，见表1。

表1 纳入研究的脑梗死患者基本特征比较Tab.1 Comparison of basic characteristics of included patients with cerebral infarction

2.3 质量评价 随机方法：16项研究中，有4项研究[15，23，28，30]报告并使用了正确的随机方法，评为 Low risk；6 项研究[17，20，24-25，27，29]报告以入院顺序作为随机方法，评为High risk；其余6项研究仅提及“随机”但并未描述具体方法，评为Unclear risk。分配隐藏：14项研究未提分配隐藏，评为Unclear risk。有2项研究[26-27]报告并使用了分配隐藏方法，评为Low risk。受试者盲法：14项研究均未提及受试者盲法，评价为High risk。有2项研究[26-27]报告并使用了受试者盲法，评为Low risk。结果评价盲法：10项研究报告主观和客观结局指标，评为Unclear risk。5项研究[17-18，22-23，27]报告仅主观结局指标，评为 High risk；1项研究[15]仅报告客观结局指标，评为Low risk。结果数据完整性：16项研究病例数据均完整，评为Low risk。选择性报告：因无法获取16项RCT的注册方案，考虑以文章方法学部分与结果部分进行对应查看，其中1项研究[17]方法学部分的设计未能在结果部分充分报告，评为High risk；其余15项研究均进行了完整报告，评为Low risk。其他偏倚：因15项纳入研究的报告均未进行试验注册及方案审批，评为High risk；1项研究[26]仅报告方案审批，评为Unclear risk。结果见图2。

图2 纳入RCT质量评价Fig.2 RCT quality evaluation was included

2.4 研究结果

2.4.1 临床疗效 13项研究[17-27，29-30]报告了血塞通软胶囊联合常规治疗对脑梗死患者临床疗效的影响，共纳入患者1 438例，其中治疗组735例，对照组703例。统计分析显示存在中度异质性（P=0.005，I2=58%），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：在临床疗效方面，常规治疗基础上联用血塞通软胶囊，疗效明显优于常规治疗，[OR=3.51（2.01，6.12），P<0.05]，差异具有统计学意义。结果见图3。

图3 血塞通软胶囊治疗脑梗死的临床症状比较森林图Fig.3 Comparison of clinical symptoms of Xuesaitong Soft Capsule in the treatment of cerebral infarction forest diagram

2.4.2 NIHSS结果 NIHSS用于评估卒中患者神经功能缺损程度，治疗后可以定期评估治疗效果。7项研究[15，20，23，26，28-30]报告了血塞通软胶囊联合常规治疗对脑梗死患者NIHSS评分的影响，共纳入患者870例，其中治疗组466例，对照组404例。统计分析显示异质性较小（P=0.78，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：在NIHSS评分方面，常规治疗基础上联用血塞通软胶囊，疗效明显优于常规治疗，[MD=-3.29（-3.89，-2.70），P<0.05]，组间比较差异具有统计学意义。结果见图4。

图4 血塞通软胶囊治疗脑梗死的NIHSS评分森林图Fig.4 NIHSS score forest map of Xuesaitong Soft Capsule in the treatment of cerebral infarction

2.4.3 Barthel指数结果 3项研究[15-16，24]报告了血塞通软胶囊联合常规治疗脑梗死对Barthel指数影响，共纳入患者521例，其中治疗组282例，对照组239例。经过统计学分析后异质性大（P＜0．000 01，I2=98%），故采用随机效应模型进行Meta分析。通过敏感性分析查找异质性来源，无法找到来源，采用描述性分析，结果见图5。

图5 血塞通软胶囊治疗脑梗死的Barthel指数森林图Fig.5 Barthel index forest map of Xuesaitong Soft Capsule in the treatment of cerebral infarction

1篇研究[15]报告了血塞通软胶囊联合西医常规治疗脑梗死对Barthel指数的影响，其结果显示，治疗14d时Barthel指数升高，差异无统计学意义（P＞0．05），治疗90 d后明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0．05）。

1篇研究[16]报告了血塞通软胶囊联合阿司匹林治疗脑梗死对Barthel指数的影响，其结果显示，治疗组优于对照组，各组间差异具有统计学意义（P＜0．05）。

1篇研究[24]报告了血塞通软胶囊联合西医常规治疗脑梗死对Barthel指数的影响，其结果显示，治疗前两组 Barthel评分差异无统计学意义（P＞0．05），治疗后观察组评分高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。

2.4.4 血浆黏度结果 5项研究[19-21，24，29]报告了血塞通软胶囊联合常规治疗脑梗死对血浆黏度影响，共纳入患者592例，其中治疗组304例，对照组288例。经过统计学分析后异质性大（P<0.000 01，I2=99%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：在血浆黏度方面，常规治疗基础上联用血塞通软胶囊，疗效明显优于常规治疗，[MD=-1.17（-1.64，-0.71），P<0.05]，组间比较差异具有统计学意义。结果见图6。

图6 血塞通软胶囊治疗脑梗死的血浆黏度森林图Fig.6 Forest map of plasma viscosity in the treatment of cerebral infarction with Xuesaitong Soft Capsule

2.4.5 全血黏度结果 3项研究[16，21，24]报告了血塞通软胶囊联合常规治疗脑梗死对全血黏度影响，共纳入患者491例，其中治疗组242例，对照组249例。经过统计学分析后异质性大（P<0.000 01，I2=99%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：在全血黏度方面，常规治疗基础上联用血塞通软胶囊，疗效明显优于常规治疗，[MD=-4.88（-9.09，-0.67），P<0.05]，组间比较差异具有统计学意义。结果见图7。

图7 血塞通软胶囊治疗脑梗死的全血黏度森林图Fig.7 Forest diagram of whole blood viscosity of Xuesaitong Soft Capsule in the treatment of cerebral infarction

2.5 发表偏倚 基于血塞通软胶囊联合常规治疗对比常规治疗临床疗效改善总有效率方面漏斗图显示，纳入的研究在漏斗图顶端集中，但个别研究未呈对称分布，说明有可能存在发表偏倚。结果见图8。

图8 血塞通软胶囊治疗脑梗死的临床症状比较漏斗图分析Fig.8 Funnel plot analysis of clinical symptoms of Xuesaitong Soft Capsule in treating cerebral infarction

2.6 安全性评价 纳入的研究中，4项研究[18-19，22，26]报告“未发生不良事件”，1项研究[28]报告不良事件为：试验组出现咽干、恶心各1例，对照组出现恶心、呕吐各1例。其余研究均未针对安全性进行报告。

3 讨论

脑血管病是威胁人类健康的最严重的疾病之一，虽然脑梗死病死率低于脑出血，但其致残率高，约20%的幸存者1～2年内会出现再中，严重影响患者的生存质量。血塞通软胶囊原料为名贵道地药材文三七，显著发挥临床作用的活性成分是三七总皂苷，对脑梗死时有一定的治疗效果。该药对血管具有扩张作用，加快微动脉和微静脉之间的血液循环速度，改善脑血管的收缩与舒张障碍，使脑血流量增加，提高病灶附近供血能力。对血脂进行调节，减少动脉血管壁上附着脂肪的量[31]。另外，三七总皂苷中含有大量人参二醇与三醇，经过药品加工能够分解为Rc等多种单体物质，在最短时间内将药效发挥出来。其中含有的活性成分可以显著增加大脑皮层组织的血流量与ATP的量，并提高脑细胞膜与血管膜的通透性，缓解脑细胞由于钠与水滞留引发的细胞毒性水肿，增强脑细胞对缺血的耐受能力，加强脑梗死后脑细胞应对缺血的能力，尽快恢复损坏的神经功能[32-34]。

本研究主要对血塞通软胶囊联合常规治疗治疗脑梗死的疗效进行系统评估，通过系统全面的检索及文献筛选，最终纳入16项研究，Meta分析的结果表明，在临床疗效、临床症状，血流动力学指标方面，均优于对照组。

本次研究存在一定的局限性：纳入研究质量不高，且14篇均未对分配隐藏、盲法及其他偏倚进行报告，存在选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚的可能性。个别纳入研究的基本信息报告不清，如患者性别、年龄等。部分结果的临床异质性明显，在诊断标准基本一致的情况下，其原因可能是纳入患者的病情、病程差异以及对照组的用药差异导致。漏斗图显示，纳入的文献可能存在一定的发表偏倚。

综上，数据分析显示在常规治疗基础上，加用血塞通软胶囊可提高脑梗死临床疗效，可为临床血塞通软胶囊治疗脑梗死提供借鉴。但由于纳入文献的数量和质量等问题，尚需结合中医药的特点，改进创新研究方法与思路，建立相应的规范或标准，按照科学的方法评价中医药的适用性、安全性、有效性和经济性，促进中医药临床疗效的科学表达[35]。本研究结论尚需开展更多高质量的RCT研究予以验证，为血塞通软胶囊治疗脑梗死的有效性和安全性提供更可靠的证据，进一步推动临床诊疗方案改善与提升。