性别、免疫和大脑

编译 桨笃绘

男性和女性免疫系统之间的差异—尤其是涉及小胶质细胞的免疫系统—可能有助于解释为什么自闭症和阿尔茨海默病等疾病的风险因性别而异。

假设一对夫妇有两个孩子，一男一女。在绝大多数情况下，他们的心智成长不会走上歧路，精神世界可以健康发展，但小概率事件总会发生。一旦孩子的大脑发育偏离正常轨迹，或遭遇心理健康问题，他们的成长之路可能就会完全不同。

儿子的不同可能首先出现。在其他条件相同的情况下，男孩被诊断出自闭症的可能性是他姐妹的4倍。其他神经发育状况或障碍在男孩身上的发生率也更高。若年龄再大些，儿子患上精神分裂症的概率会达到女儿的2～3倍。进入青春期后，这些相对风险将会反转。女儿患抑郁症或焦虑症的风险几乎是儿子的2倍；再往后，她们遭遇阿尔茨海默病的风险也将变得更高。

当然，总体来说，男性和女性大脑的相似之处多于不同之处。

科学家们逐渐意识到，这些风险状况的性别差异，不仅仅与女性在父权社会下面对的压力，或者女性往往寿命更长使得衰老疾病有更多时间发展相关，男女大脑和身体的微妙生物学差异也是重要因素。

考虑性别问题时，我们可以关注几处明显的差异。女性拥有两条X染色体，而男性只有一条。二者的性激素状况差异很大，男性的性激素主要为睾酮，女性则以雌激素为主。不过越来越多研究指出了另一个看似不明显的影响因素：免疫系统的细胞和分子。

科学家很早就握有科学证据，足以将人体免疫活动与大脑的差异和疾病联系起来，但要将性别也加入其中，实属一桩难事，因为他们在这方面的探索一直很有限。

在很长一段时间内，神经科学家通常只用雄性动物作为实验对象，因为他们担心雌性动物的荷尔蒙周期会干扰结果。直到过去十年间，情况才开始改变，而事实也证明，他们原来多虑了。另一方面，研究者如今意识到，雄性啮齿动物体内的激素波动幅度不比雌性小——这种波动并非囿于某固定周期，而是对某些因素（例如在所处群体中的社会地位等）做出的反应。自2016年以来，美国国立卫生研究院（NIH）要求研究基金申请者不对实验动物进行性别限定，或须合理解释自己为什么只选某个性别的动物。

性别影响人的神经多样性和精神障碍发生率，并贯穿一生。男孩面对着多种神经发育问题的较高风险，而在青春期和青春期以后，女性患上其他几项神经系统疾病的风险更高

神经科学家最近发现，在雄性和雌性啮齿动物正发育着的大脑中，小胶质细胞（一种免疫细胞）的工作方式因性别而异，即使没有任何感染，情况也是如此。研究人员推测，这些小胶质细胞的行为可能使处于生命早期的男性更易出现神经发育偏差和神经发育障碍，但也会在以后提供保护。科学家还发现了几个与免疫反应有关的基因，它们或有助于解释为什么从青春期开始，女性面临的风险增加。随着时间推移，学界对这类性别差异有了更深刻的理解，针对神经系统问题的治疗有望实现因“性”制宜。

辛辛那提大学的神经科学家贾斯汀·博林格（Justin Bollinger）表示：“我们才刚刚开始研究这个方向。在很长一段时间里，专家们认为只选雄性实验动物就够了，因为男女行为无异，对相同事物的反应一致。这种科学信念影响巨大，也非常可悲。”

发育大脑的免疫力

联系大脑发育和免疫反应的首个线索出现于20世纪80年代后期，当时研究人员检索分析了芬兰的出生记录和精神病院记录。1957年秋天，芬兰曾经历流感大流行。他们发现，在那年秋天经历妊娠中期的孕妇相比于经历妊娠早期或晚期的，其子女成年后被诊断为精神分裂症并入院的可能性高出大约50%。

上述发现得到了其他研究结果的支持。学界开始意识到，如果女性的免疫系统在怀孕期间被迫肩负起抵抗感染的任务，她们的后代更易患上精神分裂症。美国马里兰大学医学院的神经科学家玛格丽特·麦卡锡（Margaret McCarthy）表示：“这确实引发了大量关注——免疫系统是如何令发育中的大脑出错的？”与此同时，纽约的研究人员记录下1964年风疹暴发期间，感染风疹的孕妇的孩子所面临的各种神经系统挑战，包括高到异常的自闭症发病率。

为模拟疾病暴发的影响并研究免疫-神经关联背后的机制，科学家给怀孕的大鼠和小鼠注射了非传染性细菌或病毒片段——这会引发母亲的免疫反应，进而影响后代的免疫活动。之后，他们围绕幼崽开展研究。

这些研究都支持了“母亲感染影响婴儿大脑”的观点。虽然很难说啮齿动物会否出现自闭症或精神分裂症的特定迹象，但科学家确实观察到，相比于平平安安诞生的幼崽，从遭逢过“免疫战”的娘胎出来的幼崽更焦虑，社交能力也更弱。此类幼崽也拥有更多、更活跃的小胶质细胞，它们占大脑的10%，是其常驻免疫细胞，主要工作职责为吞噬入侵的细菌、病毒和真菌，消化常规的细胞垃圾。不过它们所做的远不止这些，小胶质细胞还会释放生长因子以支持大脑。在胎儿发育过程中，它们能破坏神经细胞之间不必要的连接，甚至把细胞给彻底清除了，这些操作对于神经“线路系统”的塑造至关重要。如果小胶质细胞在发育关键阶段受感染，在一些科学家看来，塑造过程就可能出错，大脑或将因此承受长期后果。

当感染激活孕妇的免疫系统，促进免疫反应的分子便通过胎盘传至胎儿，改变后者正在发育中的大脑

到目前为止，科学家能在人类身上找到的用来证明上述影响的证据十分有限，但脑部扫描和尸检研究都发现，精神分裂症和自闭症患者体内活跃的小胶质细胞数量异常繁多。

两性的小胶质细胞

在大脑发育与小胶质细胞之间，性别因素又给本已足够复杂未知的因果关联增添了另一变量：即便一切正常，小胶质细胞的发育也是因性别而异的。

我们以2019年麦卡锡的“玩耍的幼鼠”研究为例。幼小动物的玩耍受到杏仁核的影响，众所周知，睾丸激素对杏仁核的影响会使雄性幼崽偏好粗暴的玩耍方式，此倾向不见于雌性。研究人员发现，雄性杏仁核内的小胶质细胞更为活跃——这是由产前睾酮暴露所致。高度活跃的雄性小胶质细胞吞噬了另一种星形胶质细胞。麦卡锡说道：“它们从事着‘细胞谋杀’的活动。”

科学家观察到，在女性的神经系统里，这些星形胶质细胞可以存活下来，并似乎抑制了杏仁核神经细胞的激活——这种抑制似乎减少了粗暴行为。当研究人员使用一种抗体来阻止雄性幼崽的小胶质细胞杀死星形胶质细胞后，幼崽变得不再粗鲁了。用麦卡锡的话说，星形胶质细胞的存在，会实时抑制神经活动，阻遏粗暴的玩耍行为。

除了上述发现，还有很多研究都报道了啮齿动物小胶质细胞的性别差异。这些差异在生物体很幼小时即表现出来，并可能产生长期后果，尤其是在母亲遭遇过感染（无论是自然感染还是实验室里的模拟感染）的情况下。例如2020年的一项聚焦齿状回的小鼠实验。齿状回是一块参与学习和记忆的脑区，精神分裂症患者的齿状回通常较小。研究团队对怀孕雌性小鼠施用病毒模拟物之后，观察其诞下的雄性幼崽的齿状回发育情况。结果齿状回的突触密度比普通幼鼠的更高——不管是兴奋性突触还是抑制性突触，情况都如此。相比之下，对于雌性幼崽来说，病毒模拟物的“洗礼”导致兴奋性突触减少，而抑制性突触密度几乎没有变化。这些“开”和“关”的突触比例的变化与出现于精神分裂症患者身上的突触失衡情况相似，也显示了性别差异。

基于上述发现（以及其他研究成果），科学家给出假说：大脑内的免疫激活会在生命早期改变小胶质细胞，并以某种方式令大脑做好准备以应对后期出现的差异。美国特拉华大学的神经科学家贾克琳·施瓦茨（Jaclyn Schwarz）表示：“这里头的运行机制究竟如何，人们还不清楚。有可能是雄性的小胶质细胞因感染而‘分心’，跳过了它们在胎儿发育过程中原本通常会做的一些‘修剪’工作；又或者，雄性小胶质细胞长期过度活跃，随着大脑在儿童期、青春期和成年期的持续发育，修剪了过多的神经连接。”

女性的大脑

施瓦茨指出，成年女性和青春期女孩更容易遭遇抑郁和焦虑等情绪障碍，这与前文提到的神经线路的塑造关系不大，而与大脑内正在进行的化学过程有关。

大脑并非免疫系统因性别而异的唯一地方，女性对感染的免疫反应通常比男性更强。密歇根大学安娜堡分校的行为神经科学家娜塔莉·特隆森（Natalie Tronson）表示，当神经科学家聚焦于雄性小鼠时，免疫学家却将更多注意力放到雌性动物身上，因为它们应对感染所做出的免疫反应通常比雄性更强烈。人类与小鼠一样，也是女性的免疫反应强于男性。当然，她们为此付出了代价——患上狼疮等自身免疫性疾病的风险更高。

在抑郁症患者的脑组织里，基因活动模式也因性别而异。弗吉尼亚理工大学的神经科学家佐治亚·霍德斯（Georgia Hodes）和同事研究发现，抑郁症女性脑中存在一种炎症相关基因活动的变化，这是一种关键的免疫机制，而男性并无此模式。

脑部炎症与阿尔茨海默病（AD）密切相关，而性别也会影响其中风险：AD早期症状通常在60多岁时出现，女性比男性更容易确诊AD。在2021年的一项研究中，加州大学旧金山分校的生物信息学家玛丽娜·西罗塔（Marina Sirota）和同事检查了AD逝者的大脑，以确定其中哪些基因被打开或关闭了。他们发现，相比正常女性，患AD女性的免疫活性会受到基因活性改变的影响；男性患者并未出现此类差异。西罗塔表示，要理解这些基因模式为何会在女性身上发生变化，以及它们如何影响AD的进展，还有相当多工作要做。

对于男性来说，在生命早期阶段导致神经疾病风险增加的小胶质细胞，却可能有益于晚年健康。

小鼠研究显示，随着动物年龄增长，即便是健康的雄性和雌性，其大脑也存在差异。美国俄克拉荷马医学研究基金会的神经科学家比尔·弗里曼（Bill Freeman）和同事检查了两岁（这对于小鼠来说算高龄了）小鼠大脑内遗传活动和蛋白质的模式，结果发现，虽然两性大脑的炎症都随年龄增长而加剧，但这种变化在女性身上表现得更突出。

迈向健康公平的一步

关于这些差异出现的原因，科学家目前还只能做出推测而非论断。许多研究者认为，虽然胎儿的基因不同于母亲，但母亲的免疫系统不可以攻击胎儿，因此，怀孕会导致母亲的免疫系统部分受到抑制，令她们更易因某些感染而患上严重疾病，例如COVID-19和水痘。

霍德斯表示：“男性免疫系统似乎没有这种灵活性。他们在整个生命周期里总是做出差不多的免疫反应，只不过会随年龄增长而发生一些变化。”而女性的免疫灵活性却在保护胎儿的同时承担了损伤大脑的风险。

对两性免疫差异进行分类，是了解性别、大脑和免疫系统如何在健康和疾病中相互作用的关键一步。找出这些差异的根源，并最终为不同人群开发不同的治疗方法，对于实现“健康公平”至关重要。

弗里曼说道：“我们正努力理解生物学、理解人类物种的多样性，努力改善人类健康状况。”

资料来源 Knowable Magazine