中药治疗变应性接触性皮炎的药理作用机制Δ

王 谊，任孟月（广东药科大学中药学院，广州 510006）

变应性接触性皮炎（allergic contact dermatitis，ACD）是一种主要由抗原特异性辅助性T细胞1（Th1）和Th2 细胞介导的常见的Ⅳ型过敏反应疾病，通常会出现发红、水肿和瘙痒等过敏症状。皮损部位多次接触过敏原后会导致ACD 病情反复发作，甚至会引发特应性皮炎和残疾，严重影响患者的生活质量。ACD 患病人群广，其全球患病率高达15%～20%，涉及各年龄段，其中青少年患病率为15.2%，而成年人可达18.6%[1]。目前，西医治疗ACD 多为局部使用皮质类固醇和抗组胺药，疗效显著，但可能引发皮质功能亢进、手脚肌肉萎缩、肝功能损伤、中枢抑制、心脏毒性等严重不良反应[1－2]。因此，寻找安全有效的ACD治疗药物至关重要。

传统中医将ACD归属于“漆疮”“膏药疯”“马桶癣”类皮肤病，认为ACD 是由于接触过敏原而引发的一种过敏性皮肤病。漆疮，有人称之湿毒疡者，性属温热，在治疗时常使用性寒凉药物。《蟹谱》上篇记载“本草云：蟹，味咸性寒有毒，主胸中邪气热结，痛僻面肿，解结散血，愈漆疮......”。《本草纲目》记载漆疮可用芒硝汤、白矾汤或油调贯众涂之，亦记载“蜀椒洗涂鼻孔近漆亦不生疮”。《洞天奥旨》认为漆气因能收湿而入肺经，主张通过蜀椒研末涂于鼻孔的方法预防和治疗漆疮。由此可见，古代医家利用中药治疗ACD已有丰富的经验。本文对可用于治疗ACD 的中药药理作用机制进行综述，以期为ACD的中药临床治疗及新药研发提供参考。

1 ACD的发病机制

ACD的发病机制非常复杂，主要涉及致敏期和激发期，如图1所示。在致敏期，过敏原刺激角质形成细胞释放白细胞介素1α（interleukin-1α，IL-1α）、IL-1β、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、IL-8和IL-18来激活先天免疫，过敏原再与表皮上的免疫性抗原结合，形成抗原复合物；抗原复合物通过表皮的朗格汉斯细胞和树突状细胞移动抗原复合物到外周淋巴结，激活Th1、Th2、Th17 和调节性T细胞（Treg）等T细胞，形成半抗原特异性T细胞，产生IL-17 和干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）等炎症因子，促进角质形成细胞和干细胞释放Th1 相关的趋化因子CXC 配体9（CXCL9）和CXCL10，半抗原特异性T 细胞与肥大细胞（mast cells，MCs）、嗜酸性粒细胞一起增殖，然后分化成记忆细胞和效应T 细胞进入循环流经全身。在激发期，上述T 细胞再次接触相同的过敏原时，半抗原特异性T 细胞与其他炎症细胞一起进入暴露部位，释放IL-1α、IL-1β、TNF-α等炎症因子并刺激角质形成细胞，产生皮肤炎症反应[3－4]。

图1 ACD的发病机制

2 中药治疗ACD的药理作用机制

2.1 单味中药

单味中药是指成药中仅含1 种中药。只要选对药物，单味中药也可以治疗ACD。ACD病发原因多样，主要有心火上扰、脾湿、肝风、脏腑失调以及风湿等[5]，故清热药、解表药、祛风湿药、利水渗湿药等可分别用于治疗病因不同的ACD，且治疗ACD 的单味中药大多具有抗炎、抗菌、抗氧化、免疫调节的作用。

2.1.1 苦木 苦木为苦木科植物苦木Picrasma quassioides（D.Don）Benn.的干燥枝和叶，具有清热解毒、祛湿的功效。赵文娜等[6]发现，苦木水提物对2，4-二硝基氟苯（2，4-dinitrofluorobenzene，DNFB）诱导的小鼠耳廓ACD 有抑制作用，可减轻耳廓红肿及病变部位组织病理损伤程度，抑制血清中IL-6及免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）的分泌。这表明苦木水提物对ACD 的改善作用可能与其抗炎、免疫调节等活性有关。

2.1.2 白鲜皮 白鲜皮为芸香科植物白鲜Dictamnus dasycarpusTurcz.的干燥根皮，具有清热燥湿、祛风解毒之功效。Kim 等[7]发现，白鲜皮能够显著抑制皮损耳组织增生、水肿和海绵状病变，并抑制IFN-γ和TNF-α表达，其机制可能与抑制促分裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）通路以及Th1型炎症因子表达，降低MCs脱颗粒比例有关。

2.1.3 地肤子 地肤子为藜科植物地肤子Kochia scoparia（L.）Schrad.的干燥成熟果实，具有清热利湿、祛风止痒的作用。蔡霈等[8]发现，地肤子可明显降低ACD模型大鼠的耳肿胀度，减少血清中IL-6、IFN-γ的含量，提高血清中IL-10 的含量，抑制耳组织中核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）p65蛋白表达。地肤子可能是通过抑制磷酸化细胞外信号调节激酶1/2（phosphorylation extracellular signal-regulated kinase1/2，pERK1/2）/Toll 样受体 4（Toll-like receptor 4，TLR4）/NF-κB 通路的激活，降低炎症因子的水平，从而发挥治疗ACD的作用[9]。

2.1.4 阴地蕨 阴地蕨为阴地蕨科植物阴地蕨Botrychium ternatum（Thunb.）Sw.的全草，具有清热解毒、平肝熄风、止咳、止血、明目去翳之功效。Lim等[10]发现，阴地蕨可通过降低ACD 模型小鼠血清中IgE 含量，抑制IL-1β、IL-4、IL-6 表达，来减少其表皮和真皮的厚度，使小鼠皮肤趋于正常化，其机制可能与抑制NF-κB通路和炎症因子的表达有关。

2.1.5 其他单味中药 除上述单味中药外，近年来还有四季青、头花蓼、沙棘油等单味中药被发现具有治疗ACD的作用，其主要功效和作用机制见表1。

表1 其他单味中药治疗ACD的主要功效和作用机制

2.2 中药单体成分

中药单体是中草药中的活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗菌等多种药用特性，是新药研发的重要来源。在ACD治疗上发挥重要作用的中药单体有黄酮类、萜类及糖苷类、生物碱类化合物，其具有抗氧化、抗炎、抗病原体、免疫调节的作用。目前，已有中药单体成分制剂如雷公藤多苷片作为抗ACD药用于临床。

2.2.1 黄芪中单体成分 黄芪Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.是一种治疗痈疽难溃、溃久难敛的中药。Jia 等[18]发现，黄芪中的毛蕊异黄酮可减轻ACD 模型小鼠的耳部肿胀、炎症细胞浸润和水肿等，抑制过敏性炎症；其机制主要为通过下调沉默神经元中缺氧诱导因子1α来修复角质细胞的紧密连接，降低耳组织中IL-4、IL-5、IL-13水平来调节Th1/Th2平衡。魏筱[19]发现，黄芪中的黄芪甲苷也可抑制致敏初期上皮细胞产生胸腺基质淋巴细胞生成素，下调NF-κB、TLR3 mRNA 的表达，从而减轻ACD炎症反应。

2.2.2 赤芍中单体成分 芍药苷是赤芍Paeonia lactifloraPall.中提取的单萜糖苷类化合物。吴晓婷[20]发现，芍药苷可通过抑制IFN-γ、IL-17、IL-31 等的分泌，降低NF-κB p65、磷酸化核因子抑制蛋白α水平来抑制ACD免疫应答。此外，芍药苷还可通过上调树突状细胞上的细胞因子信号转导抑制因子3 来抑制IL-6/信号传导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路，从而减轻ACD炎症反应[21]。

2.2.3 防风中单体成分 防风Saposhnikovia divaricata（Turcz.）Schischk.一直被中医用于治疗风疹瘙痒类皮肤病。据报道，防风的药理活性成分升麻素可抑制小鼠ACD 致敏初期及ACD 复发缓解期的过敏效应，其作用机制是通过抑制微小RNA-155-5p 使claudin 结构域蛋白1、封闭蛋白16及紧密连接蛋白表达增加，抑制Th2减少来实现的[22]。

2.2.4 苦参中单体成分 氧化苦参碱是苦参Sophora flavescensAit.的干燥根中的一种生物碱类成分，具有抗炎活性，可作为免疫抑制剂。Xu 等[23]发现，氧化苦参碱可显著降低ACD 模型小鼠体内IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-17A 和IL-1β的水平，平衡Th1/Th2 细胞、Th17/Treg细胞，从而改善ACD。

2.2.5 雷公藤中单体成分 雷公藤多苷是雷公藤的有效成分。李艳华等[24]发现，雷公藤多苷可以显著抑制ACD模型小鼠脾淋巴细胞中干扰素诱导蛋白10 mRNA及其受体CXC 亚族趋化因子受体3 的表达，减轻ACD炎症反应。

2.2.6 其他中药单体 除上述中药单体外，近年来还有积雪草苷、芦荟大黄素、苍耳亭等中药单体在治疗ACD中发挥着重要作用，其主要功效和作用机制见表2。

表2 其他中药单体成分治疗ACD的主要功效和作用机制

2.3 中药复方及其成方制剂

中药复方是由2味及以上药味，根据中医药理论，按照组方原则配伍而成的一组药物。治疗ACD的中药复方大多含清热解毒、解肌散热、祛风除湿、益气固表的中药，具有调节免疫、抗炎、抗过敏和抗病毒等作用。为与“方-证-剂”对应的治疗思想相合，可使用多种中药配伍的中药复方治疗病因复杂的ACD，同时配伍调和药物偏性的中药如甘草等，避免不良反应的发生。

2.3.1 龙胆泻肝汤 龙胆泻肝汤源于《兰室秘藏·阴痿阴汗门》，由龙胆草、栀子、干地、丹皮、生甘草、木通、泽泻、车前子、黄芩、连翘10味中药组成，具有清利肝胆湿热的作用。刘颖等[34]发现，龙胆泻肝汤可显著提高ACD模型小鼠皮肤组织中叉头转录因子3 mRNA 及蛋白表达水平，显著抑制IL-17、维甲酸相关孤儿受体mRNA及蛋白表达水平，其机制可能是通过调节Treg/Th17 细胞平衡来改善ACD。

2.3.2 养血消风饮 养血消风饮源于《新编中西皮肤药物手册》，由当归、生地、白芍、荆芥、防风、白鲜皮、蝉蜕、制首乌、鸡血藤、刺蒺藜、甘草11味中药组成。方中多味药如白鲜皮、白芍、生地、何首乌等均有治疗Ⅳ型超敏反应疾病的作用。芦源等[35]发现，养血消风饮很可能是通过降低慢性ACD模型小鼠IFN-γ mRNA表达，提高IL-4 mRNA 表达，调节Th1/Th2 免疫平衡，来发挥改善ACD的作用。此外，还有研究发现，养血消风饮可明显下调慢性ACD模型小鼠皮损组织中TNF-α、NF-κB p50的表达，上调凋亡相关因子及其配体的表达，促进小鼠脾淋巴细胞凋亡[36]。

2.3.3 桂枝汤 经典名方桂枝汤由桂枝、白芍、甘草、生姜、大枣5味中药组成，具有解肌发表、调和营卫的作用，是临床常用的中药复方之一。吴鹏等[37]发现，桂枝汤可明显减少ACD 模型小鼠耳组织中炎症细胞浸润，减轻耳肿胀程度，降低耳组织匀浆中IL-4 和IL-9 水平，抑制IFN-γ和IgE表达以及阻滞淋巴细胞向Th2细胞分化。

2.3.4 皮炎康颗粒 皮炎康颗粒由炙黄芪、黄芩、黄柏、白芍、白术、当归、大黄、青蒿、生地黄、甘草10味中药组成，具有清热利湿、凉血疏风、益气养血的功效。刘彬等[38]发现，皮炎康颗粒可明显降低慢性ACD模型小鼠皮肤组织中NF-κB p50阳性细胞表达，调控免疫反应和减轻炎症反应。

2.3.5 虎榆软膏 虎榆软膏是由具有敛疮、清热解毒作用的地榆和虎杖组成，起收敛创面和抗炎作用，可加速创面愈合和减少炎症反应。刘丹等[39]发现，虎榆软膏可显著降低ACD 模型小鼠皮损部位透皮失水率，升高角质层水合力，降低TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-4、IL-17 mRNA表达，并通过调控Th1、Th2 免疫应答来发挥改善ACD的作用。

2.3.6 其他中药复方及制剂 除上述中药复方外，近年来还有益气祛风汤、百癣夏塔热片等中药复方被发现具有治疗ACD的作用，其主要功效和作用机制见表3。

表3 其他中药复方及制剂治疗ACD的主要功效和作用机制

3 结语与展望

根据文献总结发现，起治疗ACD 作用的中药主要有清热药（苦参、白鲜皮）、解表药（桂枝、苍耳子、防风）、祛风湿药（雷公藤、徐长卿）、利水渗湿药（车前子、地肤子）等，其作用机制主要包括抑制IgE 分泌、调节Th1与Th2细胞平衡、调节Th17与Treg细胞平衡、降低MCs脱颗粒比例以及抑制pERK1/2/TLR4/NF-κB通路、AIM2/caspase-1 炎症小体信号通路、Wnt/β-catenin、STAT3 通路和MAPK 通路等。其中，绝大部分中药均可调节Th1 与Th2细胞平衡，而清热药和祛风湿药多诱导T细胞凋亡，清热药和补虚药（黄芪、当归、白芍）能够降低MCs 脱颗粒比例、抑制MARK信号通路、调节Th17与Treg细胞平衡。此外，中药还具有安全有效、副作用小的特点。由此可见，中药具有开发为ACD治疗药物的巨大潜力。

然而，中药治疗ACD的研究仍然存在不足，主要表现为：（1）在ACD 药理研究中，不同半抗原诱导剂在动物体内可能会诱导不同类型的ACD，如DNFB 诱导ACD以Th1反应为主，异硫氰酸荧光素诱导ACD以Th2反应为主，因此在后续研究中，应该尽量降低动物模型的差异性，平行研究各中药的作用机制。（2）大部分治疗ACD 中药的物质基础尚不明确，在后续研究中，可通过网络药理学、分子对接等虚拟筛选技术，结合血清药理学、分子生物色谱法等手段，尽可能排除杂质成分的干扰，筛选出主要活性成分，以期较为科学地阐明中药治疗ACD的物质基础。（3）ACD的发病机制涉及体内诸多通路、细胞和影响因子等的相互作用，而目前许多研究只涉及因子水平的变化，并不能完全解释中药治疗ACD的作用机制。后续建议运用转录组学、蛋白质组学以及代谢组学等先进技术深入研究中药治疗ACD 的作用机制。