康莱特联合胸腔低渗保留灌注紫杉醇加洛铂治疗非小细胞肺癌并发恶性胸腔积液的临床观察

张恒丽 张正伟

肺癌属于临床常见呼吸系统恶性肿瘤，其发病率与死亡率在我国恶性肿瘤中均占首位，而非小细胞肺癌(NSCLC)属于肺癌的常见类型之一[1-2]。恶性胸腔积液(MPE)为中晚期NSCLC患者的并发症之一，可因中-大量积液严重压迫肺组织，导致患者心肺功能降低，严重威胁生命。目前MPE临床以局部胸腔内灌注治疗为主，但疗效与安全性均欠佳。如何更有效控制MPE，减轻不良反应，成为临床难题[3]。大量研究表明，中医药治疗能抗肿瘤、减轻化疗不良反应、增强机体免疫力及延长患者生存期[4]。本研究旨在观察康莱特联合胸腔低渗保留灌注紫杉醇加洛铂治疗NSCLC并发MPE的临床疗效，为其临床治疗寻找新方法。

对象与方法

1.对象：选择2017年4月～2020年1月本院NSCLC并发MPE患者120例，按随机数字表法分为治疗组与对照组，每组各60例。纳入标准：(1)符合《恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识》[5]中NSCLC并发MPE的诊断标准，有中、大量胸腔积液，经胸膜活检发现肿瘤细胞，或在胸腔积液中发现肿瘤细胞；(2)年龄30～70岁；(3)组织病理检查结果确诊为NSCLC，且经胸部CT或B超检查显示有大量胸腔积液；(4)预估生存期≥3个月；(5)近期胸腔内未注入硬化剂、生物制剂及抗肿瘤药物。排除标准：(1)存在活动性感染；(2)对本研究药物过敏；(3)近期使用过影响血常规、肝功能及引起凝血功能异常的药物；(4)合并严重的其他器官及系统疾病；(5)妊娠期或哺乳期；(6)有精神疾病或认知功能障碍，包括痴呆和癫痫。其中治疗组男42例，女18例，年龄32～68岁，平均年龄(55.58±6.14)岁；疾病类型：腺癌51例，腺鳞癌2例，鳞状细胞癌7例；积液位置：左侧22例，右侧38例；临床分期：Ⅲa期19例，Ⅲb期35例，Ⅳ期6例。对照组男40例，女20例，年龄34～69岁，平均年龄(56.13±6.75)岁；疾病类型：腺癌49例，腺鳞癌3例，鳞状细胞癌8例；积液位置：左侧23例，右侧37例；临床分期：Ⅲa期18例，Ⅲb期34例，Ⅳ期8例。两组间患者性别、年龄、疾病类型、积液位置、临床分期比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审批，所有患者均签署知情同意书。

2.方法

(1)治疗方案：所有患者入院后在用药前30 min均行常规脱敏治疗，包括静脉注射西咪替丁(海南制药厂有限公司，国药准字H46020549)300 mg、地塞米松10 mg、肌肉注射苯拉明25 mg。同时为有效减轻胸膜刺激，防止化学性胸膜炎发生，注入利多卡因10 mg。对照组患者采取胸腔低渗保留灌注紫杉醇加洛铂治疗，治疗方法：于患者患侧第7、8肋间放置多孔导尿管一根，使胸腔积液在24 h内缓慢排出，直至胸腔积液流尽，多孔导尿管与一次性胸部穿刺装置的尾部出液管相连后，将温浴箱中盛有0.45%低渗生理盐水的盐水瓶管道与其入液管相连，向后抽拉抽液器芯杆直至抽液器内低渗盐水约60 ml，再向前推动芯杆，反复操作，直至胸腔内低渗盐水约1 000 ml，暂停5 min后，变换抽液器连接头尾部连接方向，反复抽拉芯杆5～6次，将胸腔积液放入恒温盐水瓶内，待胸腔积液抽吸完后通过导尿管注入紫杉醇65 mg/m2+50 ml生理盐水，洛铂30 mg/m2+50 ml生理盐水，要求患者注药15 min后变换体位，2 h约变换6～8次，便于药物在胸腔均匀分布。每周注药1次，根据患者耐受情况及胸腔积液情况共用药2～3次。治疗组患者在对照组基础上联合康莱特注射液治疗，抽尽胸腔积液后通过多孔导尿管注入紫杉醇、洛铂同时，注入100 ml康莱特注射液，其他注入药物剂量及用法均同对照组。每周注药1次，根据患者耐受情况及胸腔积液情况共用药2～3次。

(2)治疗效果观察指标：①肿瘤标志物：在治疗前后分别抽取胸腔积液10 ml，离心去除沉淀并低温备存后，由检验科采用全自动生化分析仪检测血清肿瘤标志物[血管内皮生长因子(VEGF)、SiSo细胞表达的受体结合肿瘤抗原(RCASI)]水平；②胸腔灌注后的不良反应：包括胃肠道反应、骨髓抑制及肝功能损伤情况；③近期疗效：于治疗结束后2周根据胸腔积液量、临床症状及影像学改变判定近期疗效。疗效判定标准：近期疗效参照《恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识》[5]评定，分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展。总有效率(%)=(完全缓解例数+全部缓解例数)/总例数×100%。④中远期疗效：疗程结束后，随访观察3个月，根据病情变化评估患者的中远期疗效，即复发、死亡和稳定情况，本研究无失访病例。中远期疗效参照标准：MEP患者经治3个月后对病情稳定率进行评估，中远期复发即在近期疗效稳定的基础上出现胸腔积液不能控制，临床症状日益加重；中远期稳定即胸腔持续生成积液，符合近期疗效稳定的标准。稳定率(%)=(总例数-死亡例数-复发例数)/总例数×100%。

结 果

1.治疗前后两组患者血清肿瘤标志物表达水平比较：治疗前两组患者VEGF及RCASI水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)治疗后两组患者VEGF及RCASI水平均较同组治疗前下降，治疗组VEGF及RCASI水平均较同期对照组下降(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物表达水平比较

2.两组患者治疗后不良反应情况比较：治疗组患者不良反应总发生率低于对照组(6.67%比30.00%，P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗后的不良反应情况比较[例，(%)]

3.两组患者近期疗效比较：治疗组患者近期治疗总有效率高于对照组(86.67%比61.67%，P<0.05)。见表3。

表3 两组患者近期疗效比较[例，(%)]

4.两组患者中远期疗效比较:治疗组患者中远期治疗稳定率高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗后中远期疗效比较[例,(%)]

讨 论

MPE系原发胸膜肿瘤或恶性肿瘤侵袭胸膜所致胸腔积液，因可导致严重并发症，多数MPE患者预计生存时间<3个月[6]。目前MEP的治疗常规为选择1种或2种化学抗癌制剂进行胸腔灌注，通过胸腔低渗保留灌注利于化疗药物进入肿瘤组织，以加强化疗药物的杀伤作用，达到局部或全身治疗作用[7]。其中洛铂与紫杉醇均有抑制肿瘤发生、细胞增殖和加速肿瘤细胞凋亡的作用，常被用于治疗难治型MPE[8]。胸腔低渗保留灌注治疗具有操作复杂、易导致院内感染、肝肾功能异常等问题，与化疗药物导致的恶心呕吐等消化道症状、剂量依赖型肾损伤等不良反应均使临床推广受限[9-11]。中医药联合化学药物不仅可降低化疗药物的使用剂量，还可明显减轻化学合成药物不良反应，发挥增效减毒作用[12]。

MPE在中医中属于“悬饮”范畴，本病多因肺气虚，邪毒内侵滞于肺，肺失宣降，脾失运化，肾失分清泌浊，气机不畅，脉络瘀阻，水道升降失调，水湿邪毒内聚而流于胸肋，阻滞三焦，水饮积结而发病。相关研究发现，康莱特注射液可明显抑制肺癌细胞A549增殖，促进其凋亡，增强T细胞的增殖能力，调节白细胞介素(IL)-2等因子水平，增加机体免疫力[13]。单个药物胸腔注射治疗MPE的研究发现，康莱特注射液较顺铂不仅可获得更好的疗效，也减少了不良反应[14]。本研究结果显示，治疗后两组患者VEGF及RCASI水平均较同组治疗前下降，治疗组VEGF及RCASI水平均较同期对照组下降，治疗组近期总有效率、中远期疗效(稳定率)均明显高于对照组，且治疗组不良反应总发生率明显低于对照组。VEGF与血管通透性增加、新血管生成密切相关，RCASI参与肿瘤黏附、浸润及转移过程，负向调节T淋巴细胞毒性，诱导肿瘤细胞表面聚糖抗原沉积[15]，在治疗后二者水平均较治疗前及对照组明显降低，说明康莱特联合胸腔低渗保留灌注紫杉醇加洛铂对NSCLC并发MPE患者的治疗不仅明显降低其血清VEGF、RCASI水平，达到了对MEP病情的有效控制，还减少化疗引起的不良反应。

综上所述，针对NSCLC并发MPE患者实施康莱特联合胸腔低渗保留灌注紫杉醇加洛铂治疗可明显提高其临床近期、中远期疗效，降低血清肿瘤标志物水平，减少化疗药物引起的不良反应。