卡格列净与阿卡波糖在2型糖尿病合并蛋白尿中的治疗效果

李丽艳

天津市南开区中医医院内分泌科，天津 300000

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，根据病因糖尿病可分为以下几种类型：1型糖尿病、2型糖尿病和特殊类型糖尿病。其中2型糖尿病（T2DM）最为常见，占糖尿病患者的90%以上。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。高血糖常见症状为多饮、多尿、多食及体重减轻等高血糖症状，常称为“三多一少”，大部分患者于病情早期无明显症状，随着时间延长而逐渐表现出症状，并且出现在相应的身体组织上，比如神经系统、大血管以及微血管的器质性损害与功能方面的障碍，对合并以上并发症患者的生活质量造成了较为直接的影响。随着目前人们生活水平的逐年提高，T2DM慢性并发症发病率也逐渐上升，其中较为常见的一种并发症就是糖尿病肾病，临床表现为蛋白尿水平增多，影响患者正常生活[1]。糖尿病肾病的出现与糖尿病视网膜病变有着较为密切的关系，同时二者也均属于糖尿病患者较为常见的微血管病变，当发现糖尿病肾病的同时，要检查患者眼底情况，以了解糖尿病的微血管并发症情况，大量的尿蛋白的出现，如果治疗不及时或者治疗不当，也可以发展为肾功能衰竭，最终引起尿毒症及多脏器衰竭。因此，积极治疗糖尿病早期肾病是至关重要的。

阿卡波糖适合以碳水化合物为主的糖尿病患者，它为α葡萄糖苷酶抑制剂，作用机理为通过抑制碳水化合物转为单糖，减少对肠道葡萄糖重吸收，能降低碳水的体内生物利用度，进而降低体内血糖水平，为临床治疗T2DM的口服降糖药[2]。该药物对血液中的葡萄糖量的影响，主要体现在降低餐后高血糖水平，消峰去谷，从而防止低血糖的发生，使血糖达到平稳状态，无明显的低峰和高峰的出现，并且可以通过饮食有效地治疗糖尿病。在运用阿卡波糖实施治疗的过程中患者最为常见的副作用就是腹胀，排气会有所增多，可能出现恶心、腹泻等胃肠道的不适反应，因此有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者不能应用阿卡波糖。患有由于肠胀气而可能恶化的患者，比如有严重的疝气、Roemheld综合征、肠溃疡、肠梗阻的患者也是禁用的，如果患者有严重肾功能损害也不能应用该药物。卡格列净属于一种新型的降糖药，为SGLT2抑制剂，可抑制肾脏重新收葡萄糖以降低血糖水平[3]。主要的机制是肾小管管腔滤过的葡萄糖主要经表达于近端肾小管的钠-葡萄糖协同转运蛋白2进行重吸收，卡格列净通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2减少肾脏对滤过葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈（RTG），尿糖排泄增加，从而血糖下降，此药也可阻断钠-葡萄糖协同转运蛋白2依赖的钠的重吸收，增加钠向远端小管的输送，从而增加管球反馈并降低肾小球内压，在一定程度上促进了尿蛋白排泄的减少，也减轻对血管内皮细胞的损伤，以达到保护血管的作用，防止尿毒症的发生。此药的副作用最常见的是泌尿系统的感染及生殖器的真菌感染，其次是过敏反应和骨折。服用此药后可使下肢截肢的风险升高，因此在实际临床用药的过程中应该注意卡格列净可以引起渗透性利尿，导致血容量减少的可能性相对较高，对于血容量不足相关的不良反应发生率呈现剂量依赖性升高。为此，本研究通过对90例T2DM合并蛋白尿患者实施卡格列净与阿卡波糖治疗，对比两种药物在降糖效果、肾保护作用两方面的差异性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年3月—2020年10月天津市南开区中医医院收治的90例T2DM合并蛋白尿患者作为研究对象。（1）纳入标准：符合《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》标准[4]确诊为T2DM，且经检查蛋白尿水平在30～300 mg/d[5]，肝肾脏功能正常，知晓本研究内容并自愿参与实验研究。（2）排除标准：合并恶性肿瘤。肝脏与肾脏功能不全。对本次实验研究所用相关药物存在过敏情况。精神疾病。本次实验研究根据入院先后顺序将患者进行编号，并将其分为研究组、对照组，其中研究组43例与对照组47例。研究组男24例、女19例，年龄区间46～72岁，平均年龄（60.17±12.94）岁。对照组男26例，女21例；年龄为48～75岁，平均年龄（60.98±12.21）岁。两组患者一般资料具有可比性（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 方法

两组患者入院后停用原使用的降糖药物，采用门冬胰岛素调节其血糖水平，每日于清晨测定空腹指尖血糖，稳定血糖后3～5 d给予研究药物。研究组给予阿卡波糖片（拜耳医药保健有限公司，国药准字H19990205，规格50 mg）口服治疗，每次用药剂量与每日服药次数分别为1片与3次。对照组给予卡格列净片（Janssen Ortho，LLC，注册证号H20170375，规格0.1 g），将口服作为用药方式，每次用药剂量与每日服药次数分别为1片与3次。两组患者连续治疗的时间均为1个月。

1.3 观察指标

采用血糖仪（美国强生公司，型号：B-26313D）分别于治疗前后检测患者空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白，每次进行3次检测，取其平均值作为最终结果。治疗前后分别抽取患者静脉血、留取24 h内的尿液，采用全自动生化仪（贝克曼，AU5800）测定血肌酐与血尿素氮水平，尿总蛋白水平的测定借助酶联免疫吸附法实现。观察患者治疗期间出现的胃肠道不适、肝肾功能异常、泌尿系统感染等不良反应情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血糖水平情况

治疗前两组患者血糖水平，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组患者血糖水平显著降低，且研究组空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后血糖水平情况（±s）

表1 两组患者治疗前后血糖水平情况（±s）

组别研究组（n=43）对照组（n=47）t值P值空腹血糖（mmol/L）治疗前11.29±1.52 11.21±1.46 0.954 0.615治疗后6.94±0.74 7.24±0.78 3.152 0.036餐后2 h血糖（mmol/L）治疗前14.78±2.72 14.46±2.68 1.027 0.843治疗后8.86±2.04 10.27±2.38 7.521 0.006糖化血红蛋白（%）治疗前10.76±2.53 10.95±2.57 1.059 0.895治疗后7.41±1.28 8.69±1.42 5.315 0.002

2.2 两组患者治疗前后肾功能指标情况

治疗前两组肾功能比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组患者血肌酐、血尿素氮、尿总蛋白水平低于治疗前，对照组血肌酐、血尿素氮、尿总蛋白低于研究组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后肾功能指标情况（±s）

表2 两组患者治疗前后肾功能指标情况（±s）

组别研究组（n=43）对照组（n=47）t值P值血肌酐（μmol/L）治疗前189.72±33.65 188.79±31.76 0.135 0.893治疗后157.49±27.64 116.27±23.14 7.694＜0.001血尿素氮（mmol/L）治疗前14.38±4.23 14.19±4.30 0.211 0.833治疗后12.32±3.18 7.60±1.63 8.972＜0.001尿总蛋白（g/24 h）治疗前3.37±0.92 3.28±0.81 0.494 0.623治疗后2.86±0.71 2.31±0.52 4.217＜0.001

2.3 两组患者不良反应发生情况

研究组发生2例胃肠道不适、4例肝肾功能异常、1例泌尿系统感染，对照组发生3例胃肠道不适、2例泌尿系统感染，无肝肾功能异常出现。两组患者不良反应发生率，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

近年来，随着人们生活水平的提高，饮食结构发生显著变化，生活节奏加快，活动量逐渐下降，全球糖尿病的发病率出现越来越高的趋势，发病人群增长迅速，目前糖尿病已经发展成为继心血管病变以及肿瘤之后严重威胁人类健康的慢性疾病。糖尿病患者较为典型的症状主要包括多饮、多食与多尿和消瘦，又被称为“三多一少”，但是有的患者无明显典型的症状，加之以前针对患者的降糖手段有限，而且患者依从性差，进而血糖总体达标率不高，在一定程度上促进了糖尿病肾病等并发症出现，早期症状为尿蛋白水平过量，后期可发展为终末期肾病，对患者生命健康有严重影响[6]。减少患者蛋白尿水平成为降低终末期肾病及死亡率的关键。

在人体正常的生理状态下，机体每天通过肾小球滤过的葡萄糖大约有180 g左右，而肾小球滤过的葡萄糖在近曲小管中几乎被完全重吸收了，其中钠—葡萄糖协同转运蛋白2参与了肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收过程，而10%的剩余部分由钠-葡萄糖协同转运蛋白1完成。作为SGLT2抑制剂的代表药物卡格列净通过有选择性的抑制、降低、减少对葡萄糖的重新吸收，进而降低了肾糖阈，从而增加了尿内葡萄糖的排泄，该类药物基本不受人体胰岛β细胞的分泌功能以及机体胰岛素抵抗的干扰及影响，因为其作用机制是完全区别于胰岛素对血浆葡萄糖的调节控制作用的。作为钠“—”葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类的代表药物的卡格列净不仅起到了降糖的作用，而且对肾脏的尿蛋白也起到一定的保护作用，通过给予卡格列净以后，不仅患者的血糖和糖化血红蛋白得到了一定改善，而且患者的化验指标中血肌酐、尿素氮也明显改善。阿卡波糖属于糖苷酶抑制剂，同时也作为传统糖苷酶抑制剂的代表药物，临床上的运用时间相对较长，其通过抑制小肠上皮细胞上的α糖苷酶来发挥作用，以减少或延缓葡糖糖的吸收，发挥降低血糖的功效。阿卡波糖在肠内发挥药效，仅有2%活性药物被机体吸收。卡格列净主要是通过抑制肾脏近曲小管钠—葡萄糖协同转运蛋白2对葡萄糖重吸收，因而增加机体尿糖排泄以降低其血糖水平。卡格列净这一药物降糖作用的发挥与钠—葡糖糖协同转运蛋白紧密相关，口服药物进入肠道后可抑制肾脏对葡萄糖重吸收[7-9]。本研究中使用两组患者不同药物治疗后血糖即糖化血红蛋白指标均较使用前有明显降低，表明阿卡波糖及卡格列净这两种药物对T2DM均有确切的降糖效果。研究显示[10]阿卡波糖能有效控制血糖，纠正机体代谢紊乱，在一定程度可改善糖尿病患者肾功能，降低尿蛋白排泄率。但是不同的是，对照组在使用卡格列净药物治疗后其血肌酐、血尿素氮水平要明显低于研究组，提示卡格列净相对于阿卡波糖能更好保护患者肾功能。该原因为钠-葡糖糖协同转运蛋白2位于近端小管上皮细胞管腔膜S1节段，容量高且亲和力低，能重吸收过滤至肾小管中的葡萄糖，利用管壁侧葡萄糖转运蛋白将其转运至血液循环[11]。卡格列净不仅有保护肾脏的作用，该药在患者葡萄糖水平较高出现糖毒性时，可通过降低机体内的葡萄糖毒性，从而达到有效改善胰岛β细胞功能的目的，使胰岛素的代谢及糖异生保持相对稳定的状态，在防止葡萄糖内向流入肾小管细胞过程中，还有助于缓解糖尿病肾病肾脏损伤程度[12]。卡格列净常见的不良反应有生殖泌尿系统感染、骨折、过敏等反应，但在本研究中，两组住院患者在应用阿卡波糖及卡格列净的整个治疗过程中，均未发生以上所述的一些明显严重不良反应，说明阿卡波糖及卡格列净具有一定安全性，不易增加患者痛苦，且病情更快恢复[13]。

综上所述，钠“—”葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的代表药物卡格列净与α葡萄糖苷酶抑制剂的代表药物阿卡波糖均可有效降低T2DM合并蛋白尿患者的血糖水平，且未发现明显严重的不良反应，只是作用机理不同。从以上研究可以看出，应用两种药物后研究组及对照组血糖水平比较，两种药均可降低空腹、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白。从应用两种药后，两组患者肾功能比较来看，治疗后通过生化检查实现了两组患者血尿素氮、血肌酐、尿总蛋白水平的检查，发现对两组患者来说，与治疗前相比其上述指标水平均有一定程度降低，且应用卡格列净的对照组患者血肌酐、尿素氮、尿总蛋白低于应用阿卡波糖的研究组患者。因此研究者可以看到在保护患者肾功能方面卡格列净相对于阿卡波糖更胜一筹，因此在临床治疗中可根据患者不同病情进行选择性使用。