基于“瘀去、新生、骨合”理论从细胞层面探讨祛瘀、活血 及补肾中药治疗股骨头坏死的作用机制

乌日莎娜，沈莹姗，袁颖嘉，何晓铭，庞凤祥，李子祺，何伟，魏秋实

(1.广州中医药大学第三临床医学院，广东 广州 510006； 2.广州中医药大学第三附属医院，广东 广州 510240； 3.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510499； 4.广东省中医骨伤研究院，广东 广州 510240)

股骨头坏死(osteonecrosis of femoral head，ONFH)发生率较高[1-2]，好发于中青年，是由各种因素引起的股骨头血供受损或中断，导致骨细胞及骨髓成分坏死，累及股骨头前侧或(和)外侧，最终造成股骨头塌陷、髋关节功能丧失的疾病[3-5]。我们从病理改变与骨修复过程的角度出发，提出了ONFH骨修复过程中“细胞功能决定病理改变与骨修复状态”的理念。该理念将调控破骨细胞、成血管细胞及成骨细胞活性与中医学中有关骨修复的“瘀去、新生、骨合”理论相对应[6-9]。“瘀去、新生、骨合”理论同时也是中医治疗ONFH的理论依据和指导思想，祛瘀、活血及补肾中药为基于这一理论治疗ONFH的常用中药。ONFH属中医学“骨蚀”“骨痿”“骨痹”等范畴，中医药在ONFH的早期治疗中已体现出明确的临床效果[10-11]。由于缺乏系统的基础研究，目前中医药治疗ONFH缺乏确切的用药依据，限制了中医药在ONFH领域的应用。为此，本文基于“瘀去、新生、骨合”理论，从细胞层面探讨了祛瘀、活血及补肾中药治疗ONFH的作用机制，现总结报告如下。

1 “瘀去、新生、骨合”理论概述

ONFH的具体发病机制尚不明确。目前，骨组织缺血为ONFH病理机制的观点逐渐被接受。有研究发现，随着骨髓内压升高，骨内循环量减少，引起组织缺氧，缺氧继发骨髓组织肿胀，肿胀使髓内压进一步升高，如此恶性循环，终致骨缺血性坏死[12]。而骨内高压的病理本质是骨内微循环瘀滞，血流受阻，局部血供障碍，即血行不畅而瘀，这类同于中医学的血瘀[13]。总而言之，无论哪种类型的ONFH，血脉瘀滞必然存在，或为外力所伤，骨断筋伤，气滞血瘀，脉络瘀阻；或因药邪入营血，久服伤肝肾，因虚致瘀；或因长期酗酒，痰湿互结，蕴阻于内，致气滞血瘀。据此，我们提出了“死骨亦为瘀”的ONFH中医病机，即死骨瘀滞，气血不得调畅，新生难以实现。

“瘀去、新生、骨合”理论中，“瘀去”意为祛除瘀滞，旨在“疏其气血，令其调达”；“新生”指生血脉、生新骨，旨在“复其真气，化旧生新”；“骨合”指骨壁修复，旨在“修复负重区，稳定股骨头”。瘀不去，新血无以化生，新骨无以生长，这是“瘀去、新生、骨合”理论的核心，同时也是中医治疗ONFH的理论依据和指导思想。

2 祛瘀、活血及补肾中药治疗ONFH的作用机制

2.1 祛瘀药股骨头发生坏死后，尽管死骨仍具有一定的承重能力，但血脉瘀滞会影响骨修复的启动。所以早期治疗中应当促进死骨吸收，为新血管生成和新骨生长提供空间条件。对应的中医药治疗，应主要采用祛瘀药去除瘀滞，促进死骨吸收。祛瘀药在这一时期发挥的作用类似于破骨细胞发挥的积极作用。

成骨细胞与破骨细胞在骨重建过程中是相互作用、动态平衡的。在激素、酒精或创伤等因素作用下，这种平衡被打破，具体表现在成骨细胞的退变与破骨细胞的活化失调，最终造成ONFH。另外，成骨细胞可以诱导游走的破骨细胞接近并附着于被暴露的骨面，直接或间接参与破骨细胞介导的骨吸收活动[14]。尽管目前没有研究直接证明祛瘀药可以促进破骨细胞活化这一观点，但是基于以往的研究[15-17]，我们认为祛瘀药在促进成骨分化的同时，可间接促进破骨细胞的生成、提高其活性。故ONFH早期使用祛瘀药是非常必要的。

2.2 活血药在骨组织的再生过程中，血管生成是关键环节。损伤发生后，成血管细胞可以从骨髓动员至外周血，到达损伤组织，通过自身增殖分化和旁分泌功能，改善损伤局部的微环境，有利于原位内皮细胞的存活和增殖，促进损伤血管再内皮化或血管新生，从而促进损伤组织修复[18]。活血药已被证实具有促进成血管细胞动员和促进损伤血管中血管内皮细胞增殖的作用[19]。

《景岳全书·血证》曰：“故凡为七窍之灵，为四肢之用，为筋骨之和柔，为肌肉之丰盛，以至滋脏腑，安神魂，润颜色，充营卫，津液得以通行，二阴得以调畅，凡形质之所在，无非血之用也。”《血证论》曰：“盖瘀血去新血已生，新血生瘀血自去。”这都体现了活血药促进血管修复和新生的内在原因。颜冰等[20]研究发现，活血补肾汤可显著提高血管内皮生长因子的表达，促进血管及新骨生成。陈子锴等[21]认为，活血通络汤防治激素性ONFH的机制，可能是通过抑制Notch3基因而上调血小板衍生生长因子、骨形态生成蛋白-2的表达来增强血管活性，改善股骨头血供，从而促进骨修复。亦有研究发现，活血药能够有效降低激素性ONFH大鼠的血液黏度，改善股骨头的病理性损伤[22-23]。这些研究表明，在死骨吸收后，促进新血生成和血管新生极为重要，而促进成血管细胞动员和增殖是这一过程的基础，活血药在这一环节发挥着不可代替的作用。

2.3 补肾药肾为后天之本，主骨生髓，肾精充足则骨骼强健有力。死骨吸收后，新血管长入的同时予以补肾药，可促进成骨细胞增殖并增强其活性，具体体现为成骨细胞移行至被吸收部位，分泌骨基质，骨基质矿化而形成新骨。

Wang等[24]的研究发现，骨碎补的主要活性单体——柚皮苷可通过激活细胞外调节蛋白激酶信号通路促进人骨髓间充质干细胞(bone marrow stem cell，BMSC)的增殖和成骨分化。张颖等[25]的研究也表明，补肾活血药——股骨头坏死愈胶囊水提物可以促进人BMSC的增殖和成骨分化。张海超等[26]的研究发现，口服和局部外敷补肾消蚀方能够改善早期ONFH患者的临床症状，促进骨质形成、提高骨密度。Jin等[27]研究发现，复方鹿茸健骨胶囊可通过调节核转录因子红系2相关因子2/血红素加氧酶1信号通路，减轻过氧化氢诱导的成骨细胞氧化损伤。Wei等[28-29]发现，淫羊藿苷可以促进BMSC成骨分化，其作用机制可能与激活ERα/Wnt/β-catenin/TAZ信号通路有关。刘锌等[30]发现，右归饮能促使激素性ONFH模型大鼠BMSC成骨分化上调。Gong等[31]发现，地黄可以防止骨丢失和骨结构退化，促进成骨细胞增殖、分化，促进骨形成。这些研究表明，补肾药在促进成骨细胞表达方面发挥了重要作用。

3 小 结

ONFH的发病机制尚不清楚，病理机制复杂，其发生发展与破骨细胞、成血管细胞和成骨细胞之间的联动变化密切相关[32-33]。中医药为ONFH的保髋治疗提供了许多新的思路，逐渐受到医学界的重视。“瘀去、新生、骨合”理论是中医学关于骨修复的关键理论，也是中医治疗ONFH的理论依据和指导思想，祛瘀、活血及补肾中药为基于这一理论治疗ONFH的常用中药。从细胞层面来看，祛瘀、活血及补肾中药治疗ONFH的作用机制分别为促进死骨吸收和破骨细胞表达、促进成血管细胞动员和血管新生及促进成骨细胞表达(图1)。由于相关的基础研究尚不完善，本文有关ONFH常用中药作用机制的认识，还有待进一步的研究来证实和完善。

图1 股骨头坏死常用中药的作用机制