宣肺降浊汤对肺胃郁热型帕金森病患者运动症状和嗅觉障碍的影响研究

侯怡蕾，程丽娜，赵亚伟，孙 翔，苏志伟

(河北中医学院附属第一医院，河北 石家庄 050000)

帕金森病又称为震颤麻痹，是一种以静止性震颤、运动迟缓、肌肉僵硬和姿势平衡障碍为特征的神经退行性疾病。早期人们只注重研究和治疗帕金森病的运动症状，随着医学的发展，帕金森病的各种非运动症状也逐渐被各国专家医者所重视。嗅觉障碍是帕金森病最早的非运动症状之一，其在帕金森病患者中的发生率为70%～90%，主要表现为嗅觉觉察障碍和嗅觉辨别障碍[1]，其中嗅觉检测具有十分重要的早期诊断和鉴别诊断价值[2-4]。目前对帕金森病的治疗研究较多，但尚无突破性进展。 本课题组基于“肺与大肠相表里”“肺开窍于鼻”的理论，创新性的提出宣肺降浊法治疗肺胃郁热型帕金森病，本研究观察了该法对患者运动症状和嗅觉障碍的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 帕金森病西医诊断参照《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》[5]，嗅觉障碍诊断参照《嗅觉障碍诊断和治疗专家共识(2017年)》[6]。中医诊断参照《中医老年颤证诊断和疗效评定标准》[7]：①主要症状为头或肢体颤振，少动，肢体拘痉，颈背僵直；②次要症状(肺胃郁热型)为咳嗽、咳痰、痰多黄稠、鼻内干燥灼热刺痒感或流黄稠浊涕、口干、口臭、小便黄，大便干结，舌质红，苔黄，脉滑或弦缓有力。

1.2纳入标准 ①符合西医及中医诊断标准；②年龄40～80岁，性别不限；③现已接受左旋多巴治疗，剂量稳定，且至少40 d；④治疗前1个月内未接受其他相关治疗；⑤ Hoehn-Yahr分期评估≤3级；⑥患者或家属阅读知情同意书，同意参与研究并签字。

1.3排除标准 ①合并严重心脑血管、肝肾肺等器官组织疾病者；②伴恶性肿瘤者；③有滥用药物史及酗酒史者；④存在严重的肢体功能障碍或认知功能障碍或不同程度精神疾病，无法完成相关量表填写者；⑤哺乳期及妊娠期妇女。

1.4一般资料 本研究经河北中医学院附属第一医院医学伦理委员会审批通过，选取该院脑病科(神经内科)2018年10月—2020年10月诊治并符合纳入标准帕金森病患者60例。按照患者就诊前后顺序，采用随机数字表法分成对照组和治疗组各30例，2组患者性别、年龄、病程、每日左旋多巴等效剂量以及Hoehn-Yahr分级比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组肺胃郁热型帕金森病患者一般情况比较

1.5治疗方法 2组均依据《中国帕金森病治疗指南(第三版)》[8]继续服用当前帕金森病治疗药物。 治疗组在此基础上予宣肺降浊方加减口服，组方：蝉蜕9 g、僵蚕9 g、姜黄9 g、酒大黄6 g、淡竹叶10 g、石膏30 g、麦冬12 g、人参15 g、牡丹皮15 g、清半夏9 g、炒白芍30 g、薏苡仁30 g、苍术15 g、白术15 g、炒苦杏仁9 g、醋山甲12 g。为了避免中药汤剂对治疗效果的影响，汤剂均在河北中医学院附属第一医院统一熬制，1剂/d，分装为200 mL/袋，早晚饭后1 h各服1袋。对照组予以中药安慰剂口服，安慰剂根据《中药新药临床研究一般原则》[9]制作：将微火炒至焦黄色大米200 g、治疗组中药剂量的1/20装入煎药袋中，加水浸泡30 min，将大米及浸泡液放入煎药机同煎，抽出药液分装，200 mL/袋，用法同治疗组。2 组均连续治疗4周。

1.6观察指标

1.6.1UPDRSS Ⅲ评分 治疗前后采用UPDRSS Ⅲ评分量表评定帕金森病患者的运动症状，分值的高低与患者病情严重情况成正比。

1.6.2T&T嗅觉计测试评分 治疗前后以嗅觉计的稀释系数为基础进行T&T嗅觉计测试定量分析。临床上有5种嗅觉物质，选取5，4，3，2，1，0，-1，-2代表8种浓度。5是最高浓度，-2是最低浓度，0是正常气味。嗅觉功能根据其认知阈值分为6个层次：<-1为亢进,-1～1为正常，1.1～2.5为轻度减退，2.6～4.0为中度减退，4.1～5.5为重度减退，>5.6为嗅觉丧失[10]。5种嗅觉物质测试得分累计加分得出总分。

1.6.3中医症状积分 治疗前后参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11]对头或肢体颤振、肢体拘痉、颈背僵直、咳嗽、咳痰、痰多黄稠、鼻内干燥灼热刺痒感或流黄稠浊涕、口干、口臭、小便黄、大便干结11项症状进行评分，按症状轻重程度分为无、轻、中、重度4级，分别记0，1，2，3分，计算总分。

1.6.4嗅觉测试疗效 根据嗅觉测试评分评估疗效，嗅觉测试评分正常为治愈；恢复2分或以上为显效；恢复1分为有效；无变化、下降1分或以上(时好时坏)、嗅觉畸变为无效[12]。总有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.6.5中医证候疗效 根据中医症状积分减分率评定，痊愈：中医症状积分减分率≥95%；显效：70%≤中医症状积分减少率<95%；有效：30%≤中医症状积分减少率<70%；无效：中医症状积分减少率<30%；恶化：中医症状积分减少率<0。

2 结 果

2.12组治疗前后UPDRSS Ⅲ评分比较 治疗4周后，2组UPDRSS Ⅲ评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组肺胃郁热型帕金森病患者治疗前后UPDRSS Ⅲ评分比较分)

2.22组治疗前后嗅觉测试评分比较 治疗4周后，2组嗅觉测试评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组肺胃郁热型帕金森病患者治疗前与治疗4周后嗅觉计测试评分比较分)

2.32组治疗前后中医症状积分比较 治疗4周后，2组中医症状积分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组肺胃郁热型帕金森病患者治疗前后中医症状积分比较分)

2.42组嗅觉测试疗效比较 治疗4周后， 治疗组嗅觉测试疗效总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组肺胃郁热型帕金森病患者治疗4周后嗅觉测试疗效比较 例(%)

2.52组中医证候疗效比较 治疗4周后，治疗组中医证候疗效总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组肺胃郁热型帕金森病患者治疗4周后中医证候疗效比较 例(%)

2.62组不良反应发生情况比较 治疗期间，2组患者未出现明显不良反应，未进行特殊干预。

3 讨 论

目前研究认为，帕金森病患者嗅觉障碍发生率高，嗅觉障碍已被列入国际运动障碍协会发布的帕金森病的最新诊断标准，但二者间的相关性仍不明确[13-15]。帕金森病发病病因现普遍被认同的观点是α-突触核蛋白错误的折叠聚集。Braak等首先提出脑-肠轴理论，认为在大脑和胃肠道之间存在一定的传导通路，由于一种未经证实的病原体或毒素，在胃肠道黏膜屏障遭到破坏的时候，趁机进入胃肠道壁内，使得壁内的α-突触核蛋白错误折叠和沉积，并通过反向轴索转运的方式从肠神经进入中枢神经系统[16]。针对帕金森病患者嗅上皮细胞病理活检的研究显示，α-突触核蛋白主要存在于嗅觉神经纤维束中[17]。Witt等[18]在帕金森病患者的嗅觉上皮中检测到了由α-突触核蛋白聚集形成的路易体。由此推测帕金森病患者的嗅觉障碍与脑-肠轴中神经单元内α-突触核蛋白错误沉积折叠有着密不可分的关系。但目前帕金森病嗅觉减退尚无法用西药改善，因此许多专家学者力求从中医方面寻找治疗嗅觉障碍的有效方法。

在传统中医理论中，肺与大肠在经脉络属上相互影响、相互连接，形成互为表里的关系。《灵枢·经脉》明确指出“肺手太阴之脉……下络大肠”。同时在生理上相辅相成，共同作用，维持人体正常的功能。“肺合大肠，大肠者，传道之腑”。当肺气条畅，宣发与肃降得宜，大肠的运化与传导功能就会正常，魄门开闭有力，糟粕也顺利排出体外，故出入正常，则气血运行畅达；但是在病理方面，肺与大肠又互为影响，若肺气郁闭，失于肃降，气机运行不畅，不能正常推动津液运行，大肠失于濡养，耗伤津液，则大便秘结；反之，如果大肠病变，糟粕聚集，浊气不能下达，郁而化热，可使肺气不利，而肺开窍于鼻，肺气不利则影响鼻窍通利，出现嗅觉障碍的症状。现代中医从肠道菌群的角度验证了“肺与大肠相表里”的合理性，如符子艺等[19]报道慢性阻塞性肺疾病会导致肠道微生态失衡，大黄可以抑制肠道细菌并防止细菌菌落移位，从而达到治疗肺部疾病的目的；张良登等[20]研究有无肺部疾病患者的肠道菌群，结果发现肺部疾病组患者的肠道菌群存在明显失调。

肺与鼻在生理上紧密联系，外界气体由鼻吸入，进入肺内，故鼻为气之门户。肺为华盖，主一身之气，调节机体内气体的运行，掌管呼吸的出入、通畅。因此，鼻窍功能的运行正常与否，需要依靠肺的宣降有力。当肺气调和，宣发肃降有力，鼻窍的呼吸及嗅觉才可灵敏。同时鼻部集中了五脏的精气，其根部主心肺，周围候六腑。因此鼻窍的病变可导致素体多种功能的失常。“开窍于鼻，藏精于肺”，说明通过肺气的蒸腾，可将精微上注于清窍，鼻窍才可得以濡养，则嗅觉正常。在经脉部署上，鼻与肺脏相连，机体内部细微弱小的病变皆能通过鼻子的颜色、形态的改变而反映出来。《灵枢·经脉》云：“手太阴之别……别走手阳明也……上夹鼻孔。”《 素问·金匮真言论》也指出：“西方白色，入通于肺，开窍于鼻。”均详细说明鼻与肺脏之间的相互联系，肺气贯通，则可上达鼻窍，肺脏与鼻窍协同功能正常，才可共同完成宣发与肃降功能，故治疗鼻病当先治疗肺病。张书等[21]认为肺热则鼻齆，肺经易有火热之邪，当复感外寒时，气不得利而壅塞，郁热化火阻碍气道，故鼻塞而不能闻香臭。由此可见，帕金森病患者早期出现的嗅觉障碍，与肺气失宣密不可分。

笔者认为帕金森病患者多年老体弱，素体不足，肺失宣肃，气机升降失调，壅滞肠腑而生热，日久灼血为瘀，蕴而成浊，浊邪凝滞，阻遏气机，致使大肠传导失司，腑浊积滞而致浊毒滞留肠间，肠腑不通，故出现咳嗽、咳痰、痰多黄稠、鼻内干燥灼热刺痒感或流黄稠浊涕、口干、口臭、大便干结等肺胃郁热之象。因此创新性提出宣肺降浊法，从肺论治，利用肺与大肠相表里、肺开窍于鼻的关系，通过宣畅肺部气机，促使气血运行，推动肠道浊气排出，达到治病求本的目的。宣肺降浊汤以“升降散”为主方，意求升清降浊，以别气分清浊；以“竹叶石膏汤”为辅方，使热分之气下降，清热之余兼有滋阴之功；同时辨证施治的佐以活血通络的药物。此方中以僵蚕、蝉蜕、姜黄、酒大黄为君药，以人参、石膏、淡竹叶、麦冬、清半夏、牡丹皮为臣药，以炒白芍、薏苡仁、白术、苍术、醋山甲为佐药，以炒苦杏仁为使药。

升降散原方中仅有“大黄、僵蚕”，后在《伤寒瘟疫条辩》中加以“蝉蜕、姜黄”。僵蚕味咸、辛，性平，入肝、肺二经，有祛外风、散风热之功，可散逆浊结滞之痰；蝉蜕味咸、甘，性寒，无毒，可涤热解毒；僵蚕、蝉蜕气清虚、体轻浮，善于轻扬宣发、通散郁热，可作用于上焦以升阳中之清阳。姜黄、大黄行气散结，清热通下，可降阴中之浊阴，以此升降相合则杂病俱消矣。在宣肺降浊汤中，特采用酒大黄代替原方中大黄，因大黄酒制后可减弱其苦寒之性，以免在清热之时伤及阳气，又借酒之性以清解上焦。升降散可升清解表，降浊清里，故阴阳相合。《素问·阴阳应象大论》曰“寒气生浊，热气生清”，寒气具有向下流动之性，热气具有向上升腾之性，此为《内经》中所提到的“气分清浊”理论。《伤寒论》提出“清邪中于上焦，浊邪中于下焦”，将病邪又分为清、浊两种。故重用升降散宣发肺中之清气，降下焦之浊邪，意在治病求本。竹叶石膏汤为白虎汤化裁而成，意在清热之余不忘益气养阴，重在清补结合，在祛邪之时兼以扶正，调和脏腑。方中竹叶、石膏性辛寒，可清透气分余热，其中竹叶可清热除烦止呕，有导赤下行之功；麦冬是养阴润肺的上品，有益阴气、补血脉之功，可补病后之阴虚，本证津液之匮乏者可加大用量；在清热之余恐耗气，故予以甘温之人参补中益气。只清热而不益气生津，则气液难复；益气生津而不清热，又虑邪热复炽；惟有既清热生津，又益气和胃，清补兼施，才为万全之法。再加以牡丹皮散结聚，除血热，以活血不留瘀、凉血不动血。佐以炒白芍、薏苡仁、白术、苍术、醋山甲之品，其中白芍炒制后药性得以缓解，可祛小毒，养血敛阴；薏苡仁药性和缓，归脾、胃、肺经，有利湿健脾、舒筋除痹之功，亦可补肺清热；白术性温，归脾、胃经，能健脾益气、燥湿利水；苍术有燥湿、化浊之功；醋山甲归肝、胃经，可破气行血、搜风去湿、解热败毒；使药炒苦杏仁小毒，入肺、大肠经，可润肠通便，除肺中燥热。

本研究结果显示，基于脑-肠轴理论，利用肺与大肠相表里、肺开窍于鼻的关系，采用宣肺降浊法治疗帕金森病患者，不仅可以明显改善运功功能，还可以促进嗅觉功能的恢复，较西医治疗有明显优势。然而此研究存在样本量少、观察时间短等不足，有待扩大样本量进一步验证其疗效。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。