中医药治疗多囊卵巢综合征并胰岛素抵抗的特征评价 及疗效分析*

陈佩佩，毛萍，蔡三金，付先芸，王薇

1 三峡大学 湖北宜昌 443002

2 三峡大学中医临床医院 湖北宜昌 443000

多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）患病率高达6%，是女性常见的难治性内分泌代谢性疾病。胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）在其病理生理进展中具有重要作用，研究发现，56.3%PCOS患者合并IR。针对PCOS-IR的患者，目前指南的推荐用药为胰岛素增敏剂（如二甲双胍、罗格列酮等）治疗，临床常见胃肠道副反应，长期使用导致肝肾代谢负担增加。

中医药治疗PCOS在临床广泛应用，研究发现，中药治疗可以有助于调节月经周期、增强胰岛素敏感性、降低LH水平、恢复排卵。但因临床研究存在疗效评价可信度低、临床处方复杂多变的特点，致推广和规范中医药治疗PCOS-IR较为困难。本研究尝试从较高质量的临床随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）中筛选切实有效的中药协定方作为临床验方，通过数据挖掘软件对其组方特点进行分析；采用网状Meta分析方法比较临床验方及其联合二甲双胍对降低IR及体质量指数（Body Mass Index，BMI）、改善黄体生成激素与卵泡刺激素的比值（Luteinizing hormone/Follicle stimulating hormone，LH/FSH）、提高妊娠率的差异，为推广及筛选中药治疗方案、开发新药及后继的机制研究提供理论依据。

资料与方法

1 入选标准

1.1 纳入标准 ①临床随机对照试验。②诊断为PCOS且具有IR的患者。PCOS参照欧洲人类生殖与胚胎学会和美国生殖学会在荷兰鹿特丹订立的诊断标准。胰岛素抵抗参照 2018 年《胰岛素抵抗评估方法和应用的专家指导意见》采用稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）≥2.69 作为诊断标准。③干预措施为中药临床协定方或合并二甲双胍治疗，对照组采用二甲双胍治疗。④观察指标包括体重指数（BMI）、HOMA-IR、LH/FSH、妊娠率。

1.2 排除标准 排除会议报道、综述、系统评价、Meta分析、网状Meta分析，排除各数据库重复收录、无以上结局指标以及非临床协定方治疗的文献，排除未采用二甲双胍作为对照组的文献。

2 检索策略

计算机检索CNKI，WanFang，VIP，PubMed，Web of Science数据库中医药治疗PCOS的RCT研究，检索时限为各数据库建立至2020年11月，中文检索词包括“多囊卵巢综合征”“胰岛素抵抗”“中医药”“随机对照试验”，英文检索词包括“Polycystic ovarian syndrome”“Insulin resistance”“Chinese medicine”“Randomized controlled trial”。由2位研究者独立地对文献进行筛选和资料提取并采用 Cochrane 系统评价法评价纳入研究的质量。

3 中药协定方处方特征分析

利用Microsoft Excel 2010 对录入的二分类中药资料进行求和排序以获取中药频次统计。运用SPSS Modeler 软件Apriori模版对25味高频药物进行关联规则分析。

4 网状Meta分析

采用Review Manager 5.3进行网状Meta分析。异质性检验若

P

＞0.1且

I

＜50%，采用固定效应模型；若

P

＜0.1且

I

＞50%，采用随机效应模型。应用Stata 16.0绘制网状关系图，漏斗图筛查小样本效应，评估发表偏倚；采用SUCRA 排序评价疗效指标。

结 果

1 文献筛选结果和基本特征

经文献检索及筛选，最终纳入18项协定方RCT研究，见图1。18项研究均为中文文献，共1155名患者，其中对照组569名患者，实验组589名患者，单个研究样本量22～56名。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选流程

2 纳入研究的质量评价

18项研究中有8项采用随机数字表法，5项研究在文中仅提及“随机”字样，1项研究采用错误的随机方法（按照患者进入临床的先后顺序），1项研究采用随机数字法，1项研究采用计算机生成法，1项研究采用随机信封法，1项研究采用Doll’S临床病例随机表法。所有研究均未提及是否采用分配隐藏。1项研究报告了盲法；所有研究数据完整，但均未提及选择性报告、其他偏倚。纳入研究的风险评价见图 2。

图2 纳入研究的偏倚风险

3 临床验方处方特征和分类

3.1 频数分析 共收集18张处方含62味中药。其中使用频率较高的依次为苍（白）术、茯苓、菟丝子、甘草、香附、淫羊藿、黄芪、半夏、当归等，见表2。

表2 处方药物频数分析

3.2 关联规则 设置最小置信度为29%、最小支持度为85%、最大前项数为1、提升≥1，获得的关联网络图3。共得到药对关联规则9条，3味中药药组关联规则3条，见图3。

图3 关联网络图及关联规则

4 网状Meta分析结果

4.1 证据网络 对HOMA-IR的影响共纳入15项研究，926名患者，形成了15个双臂研究；对BMI的影响共纳入15项研究，873名患者，形成15个双臂实验；对LH/FSH的影响共纳入17项研究，1095名患者，形成了17个双臂实验；对妊娠率的影响共纳入6项研究，共357名患者，形成了6个双臂实验，均为直接比较，比较证据网络关系图如图4所示，连线粗细对应2 个干预措施比较的 RCT 数目，圆点大小表示该干预措施的样本量大小，见图4。

图4 各结局指标的证据网络关系

4.2 偏倚风险评估 各结局指标的偏倚评估漏斗图对称程度一般，大部分研究主要集中于中上部，小部分研究分布于漏斗图下部底部，提示有存在一定的发表偏倚、报告偏倚和小样本效应的可能，见图5。

图5 各结局指标的偏倚评估漏斗

4.3 疗效结果排序 HOMA-IR、BMI、LH/FSH采用随机效应模型、妊娠率采用固定效应模型进行网状Meta分析。SUCRA排序结果见图6，①改善HOMAIR疗效比较，中药联合二甲双胍组（SUCRA=99.9%）＞二 甲 双 胍 组（SUCRA=38.7%）＞中 药 组（SUCRA=11.4%）；②降低BMI疗效比较：中药联合二甲双胍组（SUCRA=99.4%）＞中药组（SUCRA=31.3%）＞二甲双胍组（SUCRA=19.3%）； ③改善LH/FSH，中药联合二甲双胍组（SUCRA=91.4%）＞中药组（SUCRA=57.7%）＞二甲双胍组（SUCRA=0.8%）；④提高妊娠率，中药组（SUCRA=87.4%）＞中药联合二甲双胍组（61.3%）＞二甲双胍组（SUCRA=1.3%）。

图6 各结局指标治疗效果SUCRA排序

4.4 安全性分析 纳入的18项研究中，16项提到了不良反应，其中8项报道了具体的不良反应信息，见表3。各组不良反应发生率由高到低分别为二甲双胍组（15.1%）＞中药联合二甲双胍组（8%）＞中药组（0%），见表3。

表3 不良反应分析

讨 论

PCOS-IR患者因持续的高胰岛素水平作用于卵巢卵泡膜细胞和肾上腺细胞或通过直接抑制肝脏性激素结合球蛋白合成，产生过多的高雄激素，导致LH/FSH比例异常，从而阻碍卵泡的生长发育成熟和排出，临床主要表现为月经迟闭、不孕等症。因此，降低BMI水平、改善胰岛素抵抗，恢复LH/FSH正常比值，最终调节月经周期及月经量、提高妊娠率为临床治疗的重要目标。中医药在PCOS-IR患者中使用广泛，其中临床协定验方因具有配伍精当、疗效显著、易于推广的特点，可作为治疗PCOS中药开发及机制研究的重要来源和基础。本研究尝试从开展了RCT的协定方入手，挖掘组方特点、常用药物及其配伍；同时，采用网状Meta分析的方法，评价比较中药及其联合二甲双胍的临床疗效，为中医药治疗PCOS-IR提供理论依据。

PCOS-IR病因复杂，以肾虚脾虚为本，痰湿、血瘀为标。脾虚运化失司，导致水液代谢障碍。在临床治疗中，化痰活血及补肾法均被证实能调控PCOS-IR患者糖、脂代谢，改善慢性炎症状态；补肾药物还可显著提高子宫内膜容受性。本研究表明，在PCOS-IR临床验方的使用中，苍（白）术、茯苓、菟丝子为频次最高的药物。苍（白）术燥湿健脾，茯苓淡渗利湿健脾，菟丝子补肾益精，三药的大量使用符合PCOS-IR肾虚脾虚痰湿的病机特点，可作为中医药治疗PCOS-IR的基础用药。

关联规则分析发掘了苍（白）术的三组高频配伍。其中苍白术与黄芪的配伍中，黄芪增强了健脾益气及利水之功；苍（白）术与化瘀药丹参、川芎的高频组合则有助于改善痰瘀互结证。黄连是本研究挖掘的是第三组与苍（白）术高频配伍的药物，临床研究显示，黄连可良性调节胰岛素抵抗通路中的关键蛋白表 达，改善PCOS-IR合并不孕症患者内分泌指标，提高排卵率及临床妊娠率。综上，本研究的三组高频组合与PCOS-IR与脾虚痰瘀互结及痰湿蕴而化热的复杂病机相应，可作为临床基础方加减运用，并为后继的药物开发和机制研究提供一定的思路。

网状Meta分析通过合并直接和间接数据比较了临床验方及二甲双胍对PCOS-IR患者的治疗效果。BMI与PCOS内分泌代谢紊乱之间存在高度相关性，增高的BMI可显著放大和恶化胰岛素抵抗，产生代偿性高胰岛素血症，加重糖脂及性激素代谢紊乱。因此，降低BMI是改善PCOS临床症状和降低IR的重要方面。根据本研究结果，中药改善BMI优于常规剂量的二甲双胍，可作为临床选择的依据。另外，本研究证实，中药临床验方对LH/FSH的调控具有一定的优势，该结论与现有的部分基础研究结果一致，如有学者发现黄连小檗碱可降低PCOS大鼠血清LH水平，丹参酮可调控LH/FSH比值等。我们的研究进一步发现，在妊娠率的改善上，中药显著优于二甲双胍。实验表明，中药可促进卵泡发育，其机制与抑制卵巢颗粒细胞的自噬及凋亡，提高细胞活力；上调黄体生成素受体、调控炎症微环境有关。而针对二甲双胍的研究发现其与PCOS女性的总体临床妊娠率无关。该研究结果与我们的结论一致。在降低IR方面，尽管中药具有一定的胰岛素增敏剂样作用，但并不优于二甲双胍的作用。综上，与二甲双胍比较，临床验方尽管在直接改善IR上并无优势，但在降低BMI、调控LH/FSH、提高妊娠率上有较好的疗效，并有更少的副作用的发生。值得指出的是，中药联合二甲双胍的治疗各方面均优于单一治疗方案。因此，临床推荐二者联合治疗方案，以期达到最佳治疗疗效，并减少副作用的发生。