酒精性肝病的研究进展

0 引言

酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是一组由于酒精使用障碍(酒精滥用和酒精依赖)导致的慢性肝病.疾病初期表现为酒精性脂肪肝,继而发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化,甚至是广泛的肝细胞坏死导致肝衰竭

.

1 ALD概况及流行病学

随着经济水平的提高和饮酒人群比例的增多,酒精性肝病逐渐发展人类慢性疾病之一,影响着人们的健康.根据全球疾病负担项目的报告可知,2016年约有125.69万人死于肝硬化和慢性肝病;其中,约334900人(27%)归因于酒精

.此外,约有24.5万人的死于酒精诱导的肝癌,占所有肝癌死亡的30%

.近年来我国流行病学调查显示,浙江和辽宁部分城市ALD患病率为4.34%-6.1%,且呈现逐年增高的趋势

.可见,酒精使用障碍已成为国内外一个重大的公共卫生问题,ALD患病率逐渐上升,酒精已成为肝脏疾病的重要危险因素.本文就目前ALD发病机制、治疗靶点的研究进展作一总结.

2 ALD发病机制

2.1 酒精及其代谢产物致肝损伤 酒精主要经肝脏代谢.在肝细胞中,乙醇代谢的主要机制是乙醇脱氢酶产生乙醛.由于醛具有高度的活性,它可以形成各种类型的蛋白质和脱氧核糖核酸DNA加合物,影响蛋白质的功能和DNA损伤修复,最终导致细胞损伤和癌变.乙醛脱氢酶2的耗竭会致使乙醛积累.此外,乙醇代谢的次要途径包含微粒体酶氧化系统,并进一步产生多种活性氧,导致脂质过氧化、线粒体中谷胱甘肽和s-腺苷蛋氨酸的消耗

.

调查对象为地质工程专业2011届毕业生，调查时间为2012年9月，为该专业首届毕业生参加工作一年之际。调查内容包括就业单位行业性质、单位性质、工作岗位等，还特别选择了行业内从事专业技术工作的10位毕业生进行访谈，详细了解他们从事专业技术工作的感受与建议，如专业对口度、能力与岗位需求差距、实习对就业的影响、影响职业能力的因素等。

《道德经》说:“天地不仁，以万物为刍狗。”当我们使用“生态危机”这一术语时，实际上所指的不是“自在自然”本身陷入可能毁灭的危机，而是指人类生存所依赖的自然条件发生剧烈变化，以至于可能无法继续满足人类的生存需求。这就意味着，对人与自然的关系的考察，是探讨生态问题的“中轴线”;而由于在二者关系当中人是主体性、能动性的因素，因此对人本身的考察就构成了探讨生态问题的“原点”。那么，马克思与威廉·莱斯关于人与自然关系当中的“人”各自有何理解呢?

1.2.1 人口学特征 收集患者的性别、年龄，性别依据生理学特征分为男和女；根据 COPD 发病特点，纳入年龄为 40 岁及以上的符合纳入标准的研究对象。

2.5 肠道微生态 ALD和肠道微生态失调有着密切的联系,过量酒精会造成肠道菌群数量的改变、肠道屏障完整性的破坏和细菌及其LPS位移,最终激活机体免疫应答,促进肝脏炎症,因此肠道微生态紊乱在酒精性肝病进展中有着重要的作用.有研究发现

,与健康人相比,ALD患者肠道内肠道菌种和双歧杆菌数量显著减少,而大肠埃希菌和粪肠球菌数量有所增加.芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)是一类配体激活的转录因子,可被饮食、微生物、代谢产物、污染物中的小分子激活,从而调控基因表达,参与体内各种反应.Qian等

研究证实长期摄入酒精可导致较低的肠道上皮细胞AhR表达,而酒精喂养的AhR缺陷小鼠肠道中螺杆菌过度生长,同时上调了代谢产物吲哚乙酸水平,均加重酒精性肝损伤.这项研究表明芳香烃受体AhR也许可作为干预酒精相关肝病的靶点.

2.2.2 细胞因子:酒精相关肝病是一种代谢性肝病,其病理进展主要由炎症反应驱动.在ALD的发生发展过程中,细胞因子水平紊乱,引起促炎-抗炎失衡,加重肝细胞的损伤.ALD患者体内各种趋化因子和细胞因子水平均显著增高

,通过各种信号通路介导肝细胞的损伤、坏死、凋亡和纤维化.转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)作为成纤维细胞因子,在肝脏中由多个细胞群以潜伏形式释放.TGF-β首先作用于Ⅱ型受体,然后与Ⅰ型受体结合形成受体复合物,导致Ⅰ型受体结构域的磷酸化,从而通过激活下游信号分子(Smad2和Smad3),介导HSC活化过程中的促进Ⅰ型和Ⅲ型胶原的转录;也可激活丝裂原活化蛋白激酶等,促进HSC的激活

.酒精也能激活补体系统(C3,C4).补体和Kupffer细胞之间的相互作用导致促炎细胞因子TNF-α的释放,以及肝保护因子白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和细胞保护因子白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)也参与了补体和Kupffer细胞之间的相互作用.热休克蛋白Gp96是内质网驻留应激伴侣,参与肝巨噬细胞活化和炎症反应.本课题组研究首次表明

,NF-κB通过上调Gp96的表达,抑制α-SMA和TGF-β1的表达,从而抑制HSC-T6的活化来减轻肝纤维化的进展.这提示Gp96是ALD的保护因子,为ALD的治疗提供了一种有前景的方法.

除了肠道细菌组成的变化外,酒精还会影响肠道真菌的组成.Yang等

研究发现,长期饮酒会增加小鼠的真菌菌群数量,且会造成真菌的β-1,3-葡聚糖转移到体循环中.酒精组患者肠道真菌多样性降低和念珠菌过度生长,应用抗真菌药物可减少肠道真菌过度生长造成的菌群紊乱,从而减少β-1,3-葡聚糖的释放和改善ALD.此外,Chu等

研究发现念珠菌素在不依赖β-葡聚糖受体CLEC7A的情况下增强乙醇诱导的小鼠肝脏疾病,且不改变肠道屏障功能.假丝酵母菌溶血素增加了小鼠在乙醇给药后肝脏中ll1b、Cxcl1和Cxcl2 mRNAs的水平.这些促炎细胞因子可能进一步招募免疫细胞和肝细胞损伤.这可能有助于念珠菌溶血素直接诱导肝细胞死亡,且念珠菌溶血素与酒精性肝炎患者的肝病严重程度和死亡率相关.所以,真菌菌群对酒精引起的“肠-肝轴”紊乱的确有影响,调节肠道真菌菌群可能成为ALD的治疗手段.

有趣的是,自噬受到急性和慢性乙醇暴露的不同调控.对于急性酒精性脂肪肝来说,自噬通过吞噬损伤的线粒体和脂滴降低肝细胞凋亡和脂肪变性来发挥保护作用.有研究发现乙醇抑制mTORC1复合物,导致ULK1活化,并增加FoxO3a的核转位,从而提高许多自噬相关基因的转录.同时,急性乙醇暴露会增加TFEB的核水平,从而增加溶酶体生物发生和自噬

.然而,长期酒精暴露后,自噬通过多种机制被抑制.首先,慢性乙醇暴露会抑制mTOR的激活,从而抑制自噬的启动;其次,慢性乙醇增加溶酶体pH值,损害溶酶体酶的运输;慢性乙醇还可抑制TFEB的表达,TFEB是溶酶体生物发生和自噬所需的转录因子

.这些变化共同抑制了肝细胞中的自噬体-溶酶体融合,加剧酒精性肝损伤.此外,慢性酒精暴露还可导致溶酶体流动性降低,小的三磷酸鸟苷Rab7、Src激酶和发动蛋白2(一种参与细胞膜分裂和微管束形成的GTPase)活性受损,导致溶酶体耗尽和肝细胞脂质吞噬抑制

.总的来说,目前的数据似乎支持自噬在急性酒精性肝损伤中的临时作用.急性酒精暴露可诱导适应性保护性自噬,而慢性酒精暴露可损害自噬过程.

懂吃的潮汕人用沙茶作锅底，涮牛的各个部位。后来随着岁月的变化，牛肉锅也发生了些微重要改变。锅底改用以牛骨熬制的清汤，涮牛肉的各部位，蘸沙茶酱、普宁豆酱等调料食用。

2.4 细胞自噬 自噬是真核生物进化保守的一种溶酶体降解过程,在ALD的发生发展中发挥重要调控作用.为了应对细胞应激,例如乙醇代谢过程中高活性乙醛、ROS、脂肪酸乙酯和磷脂酰乙醇的增加,肝细胞诱导多选择性的自噬,以清除细胞中多余的脂滴和损伤的线粒体以及积累的蛋白质聚合物等.

2.3 氧化应激 氧化应激贯穿酒精性肝病的始终,在酒精性肝病的发生、发展中起着至关重要的作用.CYP2E1介导或乙醇诱导的炎症性氧化应激引起细胞内活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)生成(如超氧化物、羟基自由基),可与蛋白质结合并导致结构或功能改变

.在炎症性氧化应激反应(通过NADPH氧化酶、髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)、脂氧合酶(lipoxygenase,LOX)或环氧合酶2(cyclooxygenase 2)或CYP2E1介导的乙醇氧化作用下,ROS还可产生氧化性DNA损伤,如8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxy-2-deoxy Guanosine,8-OHdG)和主要的LPO产物,如4一羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)和丙二醛(malonic dialdehyde,MDA).它们可以与致癌外环DNA加合物结合,当MDA形成外环丙烷鸟嘌呤加合物时,4-HNE产生乙烯基DNA加合物(ɛdA),其中ɛdA 可介导HSC的激活增强,形成纤维化

.

2.2.1 库普弗细胞:库普弗细胞(Kupffer cell)是肝脏免疫系统的主要细胞,参与炎症反应、受损细胞的清除和肝脏炎症的发展.长期大量摄入酒精会损害肠道的粘膜屏障,肠道微生物的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和细菌DNA会易位至肝脏,它们分别作用于Toll样受体-4和Toll样受体-9,并通过NF-κB通路在库普弗细胞等固有免疫细胞中产生肿瘤坏死因子和白细胞介素-1β等促炎因子,对肝脏造成了损伤

.Han等

最新研究显示肠源性HDL以HDL3亚种形式与LPS结合蛋白(lipopolysaccharide binding protein,LBP)复合物穿过门静脉,阻止LPS与肝巨噬细胞TLR4的结合和炎症激活,使得LPS在细胞外失活.因此,在酒精和非酒精环境下,肠道高密度脂蛋白可能是保护肝脏免受肠源性LPS泄漏的合适药理学靶点.Luo等

的研究发现表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)是一种抗ALD的新型肝保护剂,库普弗细胞特异性TLR2和TLR3直接接收EGCG信号,差异调控下游MAPK/NF-κB激活和白细胞介素-10的产生,可能通过信号转导与转录激活子3激活,可以有效且安全地改善ALD小鼠模型中的酒精性肝损伤.此外,库普弗细胞中的TLR2和TLR3在EGCG介导的保护中发挥相反的作用.因此,天然产物(如EGCG)抑制TLR2和激活TLR3可能是ALD的一种新的治疗策略.这些研究证实了库普弗细胞在ALD发病机制中起着举足轻重的作用.

式中：Q(X)，Coh(X)，R(X)均为极大化目标函数；X=(θ1,θ2,,θn)，θi是整数，表示第i个构件的模块标号，取值范围是1～Nmax，Nmax为工程师设定的最大模块数。在计算R(X)时，需要将X转换为矩阵MSol。

2.2 免疫损伤

在慢性酒精滥用中,ROS自由基的激增引起脂质过氧化失调.因此,导致ALD中以重要的抗氧化调节核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor2,Nrf2)为靶点的抗氧化系统动态失衡

.最新研究发现

,与Nrf2-LoxP对照组相比,乙醇喂养的使用肝脏特异性Nrf2基因敲除Nrf2(L)-KO的小鼠肝脏中凋亡细胞的比例增加.从机理上讲,Nrf2介导乙醇解毒酶的表达,如乙醇脱氢酶1和乙醛脱氢酶1A1,可能有助于提高对乙醇毒性的敏感性.所以,Nrf2/ARE通路可能是减少乙醇诱导的氧化应激和肝损伤的有用靶点.

2.6 遗传因素 个体对慢性酒精摄入后是否出现ALD受遗传因素影响.在一项中国南方客家人ALDH2与酒精性肝硬化的关系的研究中

,Logistic回归分析显示ALDH2 SNP rs671 G/A+A/A基因型(OR=2.030,95%CI=1.109-3.715,

=0.022)是酒精性肝硬化的危险因素,增加了我国南方客家人酒精性肝硬化的发病风险.此外,一项韩国基因组和流行病学研究健康检查(KoGES_HEXA)队列研究显示

,在HNF1同源框A(HNF1A)的单核苷酸多态性(SNPs)的小等位基因中,rs1183910与轻度饮酒者ALD的保护作用相关最强.然而,这种联系在重度饮酒者中没有被观察到.包括HNF1A rs1183910小等位基因在内的SNPs是最有希望的预防ALD的遗传候选基因,影响ALD发展的基因表达可能会因饮酒量而改变.近年来细胞因子的基因多态性与ALD易感性关系的研究在国内外也越来越多.Feng等

研究发现,肝癌和酒精性肝硬化患者IL-17-197A/G位点AA基因型分布频率显著高于酒精性脂肪肝和酒精性肝炎患者,提示外周血IL-17-197A/G位点AA基因型是ALD发生的易感基因,可能会增加患酒精性肝硬化甚至肝癌的风险.

越来越多的研究发现,饮酒广泛地调节肝脏表观遗传学,从而促进了ALD的进展.肝脏中酒精诱导的表观遗传修饰包括组蛋白修饰、miRNA诱导的遗传调节、DNA甲基化和酒精诱发的改变基因表达的细胞信号传导.最新研究发现

,肝窦内皮细胞内的酒精代谢能增加Hsp90乙酰化,降低其与内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的相互作用,从而减少一氧化氮(NO)的产生.组蛋白去乙酰化酶6(histone deacetylase 6,HDAC6)通过腺相关病毒(adreno-associated virus,AAV)介导的基因传递在肝ECs中特异过表达,使Hsp90去乙酰化,恢复Hsp90与eNOS的相互作用,改善小鼠酒精性肝损伤.Li等

研究发现在乙醇和脂多糖暴露下,小鼠肝脏巨噬细胞中锌指状结构域SWI2/SNF2和含有3的MuDR(SWIM)结构域(ZSWIM3)显著下调,其可能与DNA的甲基化有关.DNMT3b的ADD-PWWP结构域可以与ZSWIM3 DNA启动子结合,使得DNMT3b和ZSWIM3均沉默,导致酒精诱导的巨噬细胞产生的IL-1β和TNF-α减少.该研究表明ZSWIM3的高甲基化可调控巨噬细胞的炎症反应和ALD的发展.

2.7 非编码RNA 在非编码RNA中,microRNA(miRNA)、长链非编码RNA(lncRNA)和环状RNA(circRNA)是研究最深入的非编码RNA,它们通过调控靶蛋白的转录参与ALD中的氧化应激、炎症反应、脂肪代谢和造血干细胞的激活等.在酒精性肝病的发展过程中,miRNA-155、miRNA-132、miRNA-182的表达水平显著上调,而miRNA-148a、miRNA-203和miRNA-122等被下调

.研究发现酒精性肝炎患者和酒精喂养的小鼠肝脏中miR-148a显著降低,其机理为酒精通过叉头框蛋白O1(FoxO1)降低肝细胞中miR-148a的表达,促进硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)过表达和NLRP3炎症小体激活,诱导肝细胞焦亡

.此外,小鼠和细胞实验证实

,ALD中miR-182-5p显著高于正常肝脏,而FOXO1的表达在酒精摄入后显著降低.研究发现miRNA-182-5p直接靶向FOXO1 3′UTR的结合位点,并抑制其mRNA和蛋白质表达从而促进肝脂质积累;抑制miRNA-182-5p/FOXO1轴,可显著诱导FASN和SREBP-1c基因的表达,并增加SIRT1的表达,从而改善ALD细胞中过度的脂质积聚.

本课题组研究表明miR-21通过激活TGF-β1/Smad3信号通路来促进HSC的增殖和活化,同时发现长链非编码RNA CASC2作为一种竞争性内源性 RNA 可能通过miR-21/PTEN信号发挥抑制肝癌作用

.miR-122是ALD的抑制因子,被circRNA_1639吞噬.circRNA_1639是在CCl

诱导肝纤维化的原代Kupffer细胞中发现的促炎因子,它能通过circRNA_1639/miR-122/TNFRSF13C轴激活NF-κB信号通路诱导ALD

.在其他酒精诱导动物模型的研究中,mm9_circ_018725和mou_circ_1657分别通过释放促炎细胞因子和通过与miR-96-5p相互作用激活造血干细胞参与ALD

.这些研究为ALD提供新的科学见解和潜在的治疗靶点.

3 结论

ALD发病机制较为复杂,目前医学界尚未达成共识,但大量研究已证实:ALD发生与酒精及其代谢产物诱发的免疫损伤、氧化应激、细胞自噬、肠道微生态失调以及遗传因素和非编码RNA密切相关,具有因果关系.随着现代医学及科学技术的快速发展以及人们的普遍关注,对ALD发病机制的研究已经逐渐深入到分子遗传学水平.酒精性肝病不仅危害人们身体健康,还造成严重的家庭、社会经济负担,已经成为重大的公共卫生问题,进一步明确ALD具体的发病机制,对ALD的发生和发展的预防和治疗具有重要意义.

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