乌司他丁联合磷酸奥司他韦治疗重症甲型H1N1流感肺炎的效果

陈冠逹 尹 姣

目前，患有重症甲型H1N1流感肺炎的人数不断增加，该病具有传染性强、病死率高的特点，人群普遍易感。患者患病后病情进展十分迅速，易引起多器官功能不全、呼吸衰竭、重症急性呼吸综合征、重症肺炎等，严重者危及生命安全。临床多通过神经氨酸酶抑制剂、蛋白酶抑制剂治疗该病，其中磷酸奥司他韦是常用的神经氨酸酶抑制剂，在病情严重、呈动态变化患者的治疗中效果被临床广泛认可。作为广谱蛋白酶抑制剂代表药物，乌司他丁虽不能直接杀灭或抑制重症甲型H1N1流感肺炎病原体，但对其所导致的呼吸衰竭、重症肺炎等合并症具有较好的治疗效果[1]。然而现阶段乌司他丁治疗重症甲型H1N1流感肺炎的研究报道相对较少。因此本研究将乌司他丁与已公认的重症甲型H1N1流感肺炎治疗药物磷酸奥司他韦联合应用，旨在通过比较联合用药和磷酸奥司他韦单药治疗的效果，探究乌司他丁能否协同磷酸奥司他韦提高重症甲型H1N1流感肺炎的治疗效果，以期为重症甲型H1N1流感肺炎的治疗和临床合理用药提供新的思路。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年8月至2021年1月沈阳市第一人民医院收治的86例重症甲型H1N1流感肺炎患者作为研究对象，按随机数字表法分为对照组和观察组，各43例。对照组男22例，女21例；年龄2～50岁，平均（25.48±2.24）岁；病程2～7 d，平均（3.48±0.36）d。观察组男23例，女20例；年龄1～50岁，平均（25.51±2.36）岁；病程1～7 d，平均（3.54±0.42）d。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

纳入标准：1）逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）病毒检查呈阳性、影像学检查见肺炎征象，符合重症甲型H1N1流感肺炎诊断标准[2]；2）年龄1～50岁；3）持续高热＞3 d，伴咳血痰、剧烈咳嗽、胸痛、严重呕吐、严重腹泻等症；4）患者对研究全流程表示知情，自愿参与研究并签署了知情同意书。排除标准：1）合并哮喘、阻塞性肺疾病等；2）免疫缺陷疾病、肝肾疾病以及其他恶性病变；3）近期接受奥司他韦或乌司他丁治疗；4）合并其他药物滥用史；5）妊娠期或哺乳期；6）精神障碍或痴呆；7）过敏体质。

1.2 治疗方法

对照组给予磷酸奥司他韦颗粒（宜昌东阳光长江药业股份有限公司，国药准字H20080763）治疗，成人口服用药剂量为75 mg/次，2次/d。儿童口服用药剂量根据体重确定：体重＞40 kg儿童与成人用药剂量一致；体重24～40 kg，60 mg/次，2次/d；体重15～23 kg，45 mg/次，2次/d；体重＜15 kg，30 mg/次，2次/d。连续治疗7 d。

观察组在对照组基础上给予乌司他丁治疗，20万U注射用乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990133）+0.9%氯化钠注射液（北京天坛生物制品股份有限公司，国药准字S10870001）20 ml静脉滴注，2次/d，连续治疗7 d。

1.3 临床评价

1）疗效判定标准：显效为剧烈咳嗽、胸痛、严重呕吐等症状消失，痰检结果呈阴性；有效为剧烈咳嗽、胸痛、严重呕吐症状明显好转，痰检结果呈阴性；无效为患者症状体征改善不明显，痰检结果呈阳性[3]。治疗有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。2）炎症介质水平：治疗前后分别采集患者肘静脉血，取血清使用北京晶美生物工程公司提供的试剂盒经酶联免疫吸附试验法检测患者肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）水平，严格根据说明书进行相关操作。3）T淋巴细胞亚群：治疗前后分别抽取患者外周静脉血将其置入肝素抗凝管中，使用流式细胞仪（美国贝克曼库尔特有限公司，型号CytoFLEX S）检测患者T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，根据说明书完成相关操作。

1.4 统计学分析

采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

观察组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗效果比较

2.2 两组TNF-α、IL-6、IL-8比较

观察组患者治疗后TNF-α、IL-6、IL-8低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者TNF-α、IL-6、IL-8比较(ng/L,±s)

表2 两组患者TNF-α、IL-6、IL-8比较(ng/L,±s)

TNF-α IL-6 IL-8 组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 43 275.52±2.14 180.24±2.62 202.51±2.64 104.28±1.67 172.52±2.51 89.81±1.62 观察组 43 275.48±2.63 152.26±1.07 202.24±2.35 73.14±1.05 172.64±2.22 41.23±1.04 t值 0.077 64.831 0.500 103.514 0.234 165.477 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比较

观察组患者治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比较(%,±s)

表3 两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比较(%,±s)

t值 0.067 22.410 0.026 16.153 1.466 36.721 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 讨论

重症甲型H1N1流感肺炎指的是感染流感病毒引起的呼吸道炎症反应和坏死性病变，该病毒株有人流感、禽流感、猪流感3种流感病毒的基因片段，人群普遍易感。感染后患者会出现疲劳、发冷、头痛、身体疼痛、喉痛、咳嗽、发热等与普通流感相似的症状，部分患者可能出现眼睛发红、疲劳、肌肉疼痛、呕吐、腹泻等症。重症甲型H1N1流感病毒具有明显的嗜心、嗜肺等倾向，人群感染后机体由于缺乏对该病毒的基本免疫能力，会出现过度的免疫反应，导致患者病情迅速进展[4]。重症甲型H1N1流感肺炎主要传染源是甲型H1N1流感患者，无症状感染者也同样具有传染性。目前尚无动物传染人类的证据。重症甲型H1N1流感肺炎主要通过飞沫经呼吸道传播，接触患者体液、呼吸道分泌物以及被病毒污染的物品可能引起感染，也能通过眼睛、鼻腔、口腔黏膜等直接或间接接触传播。

磷酸奥司他韦是目前针对甲型H1N1流感疾病的主要治疗药物，是首个口服有效的特异性流感病毒神经氨酸酶抑制剂，在临床中应用较为广泛，尤其在甲型H1N1流感流行期间，对于发病后病情呈动态变化、病情严重的甲型H1N1流感高危人群和重 症病例，在发病48 h内给予该药治疗能够取得良好的抗病毒效果，因此磷酸奥司他韦已被公认为是治疗H1N1流感的有效药物，具有较好的抗病毒作用。但磷酸奥司他韦对于重症甲型H1N1流感肺炎的治疗效果并不理想[5]。乌司他丁是广谱蛋白酶抑制剂，是从男性尿液中分离得到的一种糖蛋白，在临床中被应用于治疗水解酶外溢、细胞溶酶体膜破裂等疾病，乌司他丁能够升高肺部髓过氧化物酶和TNF-α水平，有效减轻急性肺损伤，改善肺泡间炎症细胞浸润情况，抑制炎症介质的激活，降低肺组织干湿比重，有效维持氧分压水平[6]，对于改善急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤患者的肺功能作用显著[7]。

本研究中，观察组治疗有效率高于对照组，观察组患者治疗后TNF-α、IL-6、IL-8低于对照组。磷酸奥司他韦并不能直接杀灭或抑制重症甲型H1N1流感肺炎病原体，只能在有效营养支持、呼吸支持、抗感染等综合治疗的基础上，控制机体过度的炎症反应，减轻肺组织炎症细胞浸润，改善肺组织渗出和充血等情况，进而改善患者病情。乌司他丁能够有效阻断炎症反应，控制炎症介质释放，减轻炎症反应对机体造成的损伤。本研究结果显示，观察组患者治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组。重症甲型H1N1流感肺炎实施乌司他丁联合磷酸奥司他韦治疗能够有效提高患者机体免疫能力。在王小华等[8]的研究中，经乌司他丁联合奥司他韦对重症甲型H1N1流感肺炎治疗，能够显著提高治疗有效率，降低炎症介质水平，调节T淋巴细胞亚群水平，效果显著，安全可靠，与本研究结果一致。但本研究也存在一定不足，如研究样本量小、观察随访时间较短等，并无法直接证明乌司他丁、磷酸奥司他韦联合治疗的优势，后续仍需开展大样本、多中心研究。

综上所述，将乌司他丁联合磷酸奥司他韦治疗应用于重症甲型H1N1流感肺炎中，相比单一磷酸奥司他韦治疗效果更好，其有助于改善患者机体炎症介质水平，调节T淋巴细胞亚群水平，提高机体免疫能力。