奥拉西坦联合醒脑静治疗脑外伤的效果及对神经元损伤的影响

孙彦君

[Keywords]traumatic brain injury;oxiracetam; Xingnaojing;neuron;inflammatory chemokine;prognosis

脑外伤是以脑血管、脑膜、脑组织机械变形为主要特征的临床常见脑部神经损伤性疾病，具有高致残率、高致死率等特点，是造成我国外伤病人残疾、死亡的首要原因[1]。既往临床研究[2]表明，早期进行有效脑保护是减轻神经功能损伤，维护病人生命安全、改善预后的关键。奥拉西坦、醒脑静是临床治疗神经系统疾病常用药物，均具有一定脑保护作用，其中奥拉西坦可促进磷酰胆碱、磷酸乙醇胺合成，增加大脑中核酸、蛋白质含量[3]；醒脑静属中药针剂，具有醒脑开窍作用，但两者单一应用效果均存在一定局限性，易使病人残留一定程度意识障碍[4]。已有学者[5]证实，与单药治疗相比，上述两药联合应用可对重型脑创伤病人发挥良好促醒作用，但该方案对神经元损伤程度、神经损伤修复指标影响的报道鲜见。故本研究在以往研究基础上围绕神经元损伤与修复作进一步分析，以期为临床提供更加丰富的数据参考。现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2020年2月我院收治的76例脑外伤病人，随机数字表法分为观察组和对照组，每组38例。2组性别、年龄、受伤时间、受伤原因、脑损伤类型、体质量指数(BMI)等基础资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表1)，且本研究征得我院伦理委员会审核批准。

表1 一般资料的比较

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：均有明确脑外伤史，脑CT、MRI检查可见脑损伤病灶；脑血肿体积<30 mL，无手术指征；均于受伤6 h内入院；各项基础生命体征正常，无休克体征，预期生存时间≥1个月；病人家属均知情本研究并签署同意书。排除标准:合并胸、腹等其他系统损伤；濒临死亡病人；严重不可逆性脑干损害；既往脑血管疾病、脑损伤、神经功能异常史；合并颅内肿瘤、血管结构异常等其他脑部疾病；心、肝、肾等重要器官功能障碍；合并严重内科疾病；恶性肿瘤；凝血、免疫、内分泌功能障碍；合并感染或近1个月内感染病史；对本研究所用治疗方案存在使用禁忌证；妊娠、哺乳期女性；合并酒精、药物依赖史。

1.3 方法 所有病人均予以综合基础治疗：(1)予以吸氧，绝对卧床，保持呼吸道通畅，动态监测病人各项基本生命体征及意识状态，提供营养支持；(2)根据病人个体情况缓慢静脉滴注20%甘露醇注射液(青岛首和金海制药有限公司，国药准字H37020364)行脱水治疗，用药期间尿量维持在40 mL/h左右，密切关注肾功能变化；(3)根据病人个体情况予以适当止血、抗炎、胃肠道黏膜保护等对症处理。对照组：给予奥拉西坦(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20100040)治疗，将4.0 g奥拉西坦加至250 mL注射用0.9%氯化钠溶液中均匀混合，静脉滴注，1次/天。观察组：给予奥拉西坦联合醒脑静(河南天地药业股份有限公司，国药准字Z41020664)治疗，奥拉西坦用法用量同对照组，将20 mL醒脑静加至250 mL注射用0.9%氯化钠溶液中均匀混合，静脉滴注，1次/天。2组均以14 d为1个治疗疗程，共连续治疗2个疗程。

1.4 观察指标 (1)病情严重程度：采用格拉斯哥昏迷评分(GCS)、急性生理和慢性健康状况评分(APACHE Ⅱ)从意识状态、生理健康状况2方面评估2组治疗前、治疗14 d、28 d后病情严重程度，其中GCS评分分值范围3～15分，≤8分即为昏迷，分数越高，意识状态越好；APACHE Ⅱ评分理论最高分71分，>17分即为重症，评分越高，病情越严重。(2)神经元损伤程度：分别于治疗前、治疗14 d、28 d后空腹状态下采集病人外周静脉血约5 mL，以3 000 r/min转速离心10 min，分离血清置于-20 ℃环境下保存；以集中检测方式实施血清检测，采用全自动生化分析仪(日本奥林巴斯，AU2700)以酶联免疫吸附法(ELISA)法测定血清胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、钙结合蛋白S100B、髓鞘碱性蛋白(MBP)水平以评估神经元损伤程度。(3)神经损伤修复指标水平：2组治疗前、治疗14 d、28 d后，以ELISA法测定血清热休克蛋白(HSP)-90、HSP-70、HSP-27、神经生长因子(NGF)水平。(4)血清炎症性趋化因子表达情况：2组治疗前、治疗14 d、28 d后，以ELISA法测定血清单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、天冬氨酸半胱氨酸特异性蛋白酶-3(Caspase-3)、调节活化正常T细胞表达和分泌因子(RANTES)水平。检验试剂盒均为仪器配套，所有检验操作均由检验专科人员依照仪器及试剂盒说明书严格执行。(5)于治疗28 d后以格拉斯哥预后量表(GOS)评分，实施预后评估，其中1分为死亡；2分为植物生存仅有最小反应(如随着睡眠/清醒周期，眼睛能睁开)；3分为重度残疾清醒，日常生活需要照料；4分为轻度残疾但可独立生活；5分为尽管有轻度缺陷，但正常生活恢复；分值越高预后越佳，5分为优，3、4分为良，1～2分为差，统计比较2组预后优良率。(6)统计比较2组治疗期间不良反应情况，包括皮肤反应、胃肠道反应等。

1.5 统计学方法 采用χ2检验、t检验。

2 结果

2.1 GCS、APACHE Ⅱ评分 2组治疗14 d、28 d后GCS评分均较治疗前升高，APACHE Ⅱ评分均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.01)；观察组治疗14 d、28 d后GCS评分高于对照组，APACHE Ⅱ评分低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)(见表2)。

表2 2组GCS、APACHE Ⅱ评分比较分)

2.2 神经元损伤程度 与治疗前比较，治疗14 d、28 d后2组GFAP、NSE、S100B、MBP水平均显著降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05～P<0.01)(见表3)。

表3 2组神经元损伤程度比较

2.3 神经损伤修复指标 2组治疗14 d、28 d后HSP-90、HSP-70、HSP-27、NGF水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05～P<0.01)(见表4)。

表4 2组神经损伤修复指标比较

续表4

2.4 血清炎症性趋化因子 2组治疗14 d、28 d后MCP-1、Caspase-3、RANTES表达水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05～P<0.01)(见表5)。

表5 2组血清炎症性趋化因子水平比较

2.5 预后 2组间预后优良率比较，差异无统计学意义(P>0.05)(见表6)。

表6 2组预后情况比较

2.6 不良反应 2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)(见表7)。

表7 2组不良反应发生情况比较

3 讨论

脑外伤多因外力作用引发，可引起颅内压急剧增高、脑局部缺血、缺氧等，进而在一系列生物化学、细胞生物学变化影响下出现继发性脑损伤[6]，严重时还可引起多种功能障碍[7]。因此，促进病人受损神经恢复，改善神经功能，是促进病人康复，改善预后的关键点。

在以往研究指导下，本研究在脱水、营养支持、对症处理等基础上采用奥拉西坦、醒脑静联合方案对脑外伤病人实施治疗。其中奥拉西坦属新型中枢神经系统药物，可有效透过血脑屏障，对中枢神经通路产生刺激作用，进而促进脑代谢，保护、修复神经细胞，促进受损神经功能恢复[8]。药理学研究[9]证实，奥拉西坦可通过激活腺苷酸激酶途径增加ATP合成，提高脑细胞摄糖功能，缓解脑功能损伤，但局限性较大，治疗针对性较低。醒脑静是以凉开三宝之“安宫牛黄丸”改制而成的水溶性中药注射液，主要成分为冰片、麝香、郁金、栀子，冰片味辛凉，属开窍之要药，可清热解毒，开窍醒神，麝香辛温，为醒脑回苏之要药，《本草纲目》谓其“通诸窍，开经络”，即具有较强开窍通闭醒神作用，郁金辛凉，可通窍化痰、清心解郁，栀子苦寒，可泻心肺之邪热，增强清热解毒功效，诸药合用，共奏开窍醒神、清热凉血、去郁化痰之功[10-12]。临床实际应用表明，醒脑静静脉注射可对脑创伤后脑血管痉挛产生抑制作用，反射性刺激血管、运动神经中枢，同时降低血液黏稠度，降低颅内压，缓解脑细胞缺氧状态，促进病人意识恢复[13]。本研究结果显示，采用奥拉西坦、醒脑静联合方案对脑外伤病人实施治疗可有效控制病情，对病人意识状态恢复具有良好促进作用，病人预后良好，且不增加治疗风险。奥拉西坦可促进大脑皮质神经突触塑形及神经突触髓鞘化，通过改善大脑能量、物质代谢对脑组织发挥保护作用，进而改善病人预后[14]。现代药理学研究证明，醒脑静可透过血脑屏障，双向调节中枢神经系统功能，改善脑部微循环[15]，同时可改善血管内皮功能，发挥解热镇痛、抗炎、增强免疫等作用，进而保护脑组织[16]。两药作用机制不同，联合应用可发挥协同增效作用，进而有效控制病情，改善病人神志状态。

神经元损伤及修复亦是控制病情进展，改善病人预后的关键性因素[17]，故本研究围绕此方面作进一步分析，以综合评估联合治疗方案临床效果及相关机制。GFAP、NSE、S100B、MBP均是反映神经元损伤程度的重要指标，可在神经细胞、血脑屏障功能受损时大量释放入血，快速表达于脑受伤早期，其血清含量与脑外伤后中枢神经系统损伤程度呈明显正相关性[18-19]。HSP与再灌注损伤等机体创伤密切相关，其中HSP-90、HSP-70、HSP-27对细胞蛋白合成、损伤耐受均有重要作用，是反映机体神经损伤修复状态的重要指标[20]。NGF为神经系统重要活性蛋白，可参与神经系统发育、分化、损伤修复，其血清水平可用于评估脑损伤严重程度及预后情况[21]。本研究血清学检查结果中，治疗14 d、28 d后，观察组血清GFAP、NSE、S100B、MBP水平及血清HSP-90、HSP-70、HSP-27、NGF水平均低于对照组(P<0.01)。神经损伤修复是神经元受损后机体产生的一种应激性和适应性改变，因此神经损伤修复指标可随神经元损伤增加而升高，旨在修复受损的神经功能[22]，而治疗14 d和28 d后已渡过急性期，脑损伤逐渐恢复，故神经元损伤、神经损伤修复指标呈现降低趋势，观察组降低幅度更为明显，可见联合治疗方案可进一步改善脑外伤病人血脑屏障功能，减轻神经元损伤的同时促进受损神经组织恢复，进而使病人意识状态得到显著提升。此外，脑外伤可启动机体应激反应，导致炎症细胞因子过表达，加重脑损伤[23]；其中趋化因子在促进炎症细胞浸润及炎症反应进展中具有重要作用，MCP-1、Caspase-3、RANTES是参与脑损伤后炎症反应、微循环障碍病理生理过程的重要因子，其血清水平与病人病情、炎症反应程度、和预后关系密切[24-25]。本研究分析发现，观察组联合应用奥拉西坦、醒脑静的治疗方案可显著降低脑外伤病人治疗14 d、28 d后血清MCP-1、Caspase-3、RANTES水平，对缓解机体炎症反应具有积极作用。由此分析，联合治疗方案可有效保护并修复受损血脑屏障，直接对神经细胞凋亡产生抑制作用，同时对脑局部缺血后引起炎症反应有明显改善效果，进而保护脑神经，整体效果理想。

综上可知，在常规综合治疗基础上采用奥拉西坦、醒脑静联合方案对脑外伤病人实施治疗整体效果显著，可通过恢复血脑屏障功能、抑制炎症反应等作用降低神经元损伤程度，保护并修复受损神经，进而有效缓解病情，改善病人意识状态，病人预后良好，且具有良好治疗安全性，临床应用价值较高。