帕瑞昔布三剂法不同用药时机对胆囊结石术后镇痛的影响

鲁育民，陈祝明，方 剑，开 喆

胆囊结石为临床常见疾病之一，其在国内的发病率为8%～10%，可引起胆绞痛、上腹隐痛、胆囊积液等，对病人身体健康及日常生活造成严重影响[1-2]。外科手术为临床治疗胆囊结石的主要方法，近年来，随着微创技术的不断发展，腹腔镜胆囊切除术已成为肝胆外科治疗胆囊结石的首选方法，其治疗效果已得到国内外普遍认可[3-4]。尽管腹腔镜胆囊切除术具有创伤度较低、术后恢复快等优势，但其仍为创伤性操作，术后疼痛可刺激机体产生应激反应，最终引发炎症反应并抑制免疫功能，不利于病人术后康复[5-6]。帕瑞昔布是一种环氧合酶-2特异性抑制剂，临床上普遍用于中度或重度术后急性疼痛的短期治疗，在胆囊结石术后镇痛中的应用也较常见[7-8]。帕瑞昔布的术后应用多为经验给药，给药剂量依赖于医生临床经验及病人疼痛情况，给药剂量难以控制，往往得不到理想镇痛镇静效果。我们总结多年临床经验，采用帕瑞昔布三剂法对胆囊结石病人进行术后镇痛，取得了良好镇痛镇静效果。现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用前瞻性随机对照研究方法选取2019年我院收治的152例胆囊结石病人，根据随机数字表法分为对照组和观察组，每组76例。2组性别、年龄、病程、体质量指数、胆囊粘连情况、合并症等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表1)。

表1 2组一般资料比较

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)符合胆囊结石诊断标准[9]；(2)年龄18～50岁；(3)美国麻醉医师协会分级[10]Ⅰ～Ⅱ级；(4)术前自主行为能力、认知功能良好，无沟通交流障碍；(5)近6个月内无手术史；(6)对本研究药物无禁忌；(7)病人知晓本研究，已签署同意书。排除标准：(1)血液系统疾病；(2)痛觉缺失；(3)恶性肿瘤；(4)合并其他消化系统疾病；(5)近期使用喹诺酮类抗生素、抗氧化药、抗血小板等药物；(6)肝肾功能障碍；(7)妊娠期、月经期或哺乳期女性。

1.3 方法 2组均择期行腹腔镜胆囊切除术治疗，术中均行静吸复合全麻，手术由同一组医生完成，对照组采用帕瑞昔布(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20183459，按C19H18N2O4S计40 mg)经验给药进行术后镇痛：术后常规给药1次，40 mg，病人诉切口疼痛再给药，1 d总药量不超过80 mg。观察组采用帕瑞昔布三剂法进行术后镇痛：术后即刻、术后8 h、术后16 h分别给药1次，每次20 mg。

1.4 观察指标 2组术前(T0)、术后3 h(T1)、术后9 h(T2)、术后18 h(T3)血清应激相关因子水平，包括去甲肾上腺素(NE)、血糖(Glu)、皮质醇(Cor)，采集各时间点静脉血3 mL，取其中1 mL静脉血采用罗康全卓越型快速血糖仪(购自上海罗氏诊断产品有限公司)检测血清Glu水平，另外2 mL静脉血以3 500 r/min转速离心处理5 min，取血清保存于-70 ℃冰箱内，采用化学发光法检测血清Cor水平，试剂盒购自厦门市波生生物技术有限公司，采用酶联免疫吸附法检测血清NE水平，试剂盒购自深圳市科润达生物工程有限公司，以上检测操作均由专业人员严格按照试剂盒说明书完成。

2组T1、T2、T3时镇痛镇静情况，包括疼痛程度、镇静情况，分别采用视觉模拟评分法(VAS评分)[11]、Ramsay镇静评分[12]评估，VAS分值范围0～10分，0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛；Ramsay镇静评分分值范围1～6分，1分为镇静欠佳，2～4分为镇静满意，5～6分为镇静过度。

2组T1、T2、T3时躁动及认知功能情况，分别采用Riker-SAS躁动评分[13]、简易精神状态检查量表(MMSE)[14]评估，Riker-SAS躁动评分：异常躁动为7分,非常躁动为6分,躁动为5分,安静合作为4分,镇静为3分,非常镇静为2分,不能唤醒为1分；MMSE分值范围0～30分，27～30分为正常，<27分存在认知功能障碍。

2组术后不良反应发生情况，包括恶心呕吐、皮肤瘙痒、胃肠胀气、注射部位水肿。2组术后无痛下床时间、吗啡用量、住院时间、住院总费用。2组术后镇痛满意度，采用我院自制《胆囊结石术后镇痛满意度调查问卷》评估，内容包括镇痛镇静效果、不良反应发生情况、麻醉药物费用、给药时间合理性等，分值范围0～100分取整数，90分以上为非常满意，81～90分为比较满意，70～80分为满意，70分以下为不满意，满意度=(非常满意+比较满意+满意)/总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用χ2检验和t检验。

2 结果

2.1 2组血清应激相关因子水平比较 T1、T2、T3时，2组血清NE、Glu、Cor水平均较T0时升高(P<0.05)，但观察组均低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01)(见表2)。

表2 2组血清应激相关因子水平比较

2.2 2组镇痛镇静情况比较 T1、T2、T3时，观察组VAS评分均低于对照组(P<0.01)；T1、T2时，观察组Ramsay镇静评分高于对照组，T3时低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)(见表3)。

表3 2组镇痛镇静情况比较分)

2.3 2组躁动及认知功能情况比较 T1、T2时，观察组Riker-SAS躁动评分低于对照组，T3时高于对照组(P<0.01)；2组T1、T2、T3时MMSE评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表4)。

表4 2组躁动及认知功能情况比较分)

2.4 2组不良反应比较 观察组不良反应总发生率低于对照组(P<0.05)(见表5)。

表5 2组不良反应发生情况比较

2.5 2组术后恢复、费用等情况比较 观察组术后无痛下床时间、住院时间均较对照组短，吗啡用量、住院总费用均较对照组少，差异均有统计学意义(P<0.01)(见表6)。

表6 2组术后恢复、费用等情况比较

2.6 2组术后镇痛满意度比较 观察组术后镇痛满意度高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)(见表7)。

表7 2组术后镇痛满意度比较

3 讨论

腹腔镜胆囊切除术能快速、有效清除胆囊结石，有效抑制复发，广泛应用于胆囊结石治疗中[15-16]。但手术操作需牵拉、切割内脏组织，加重二氧化碳气腹气体残留、组织缺血等，均会引起应激反应，表现为机体术后急性疼痛、伤口炎性疼痛及早期内脏疼痛等[17-18]。因此腹腔镜胆囊切除术需加强镇痛管理，以减轻疼痛对病人生理、心理的影响。

多模式镇痛是《成人手术后疼痛处理专家共识》[19]中对于中重度疼痛的推荐镇痛方法，不同作用机制的镇痛药物联合使用，镇痛作用相加或协同，可达到减少药物用量、减少不良反应的效果。阿片类药物是术后疼痛的首选药，如吗啡是全世界使用量最大的强效镇痛剂，但其最大缺点是易成瘾，应用剂量应进行严格管控[20]。帕瑞昔布是目前应用较多的长效镇痛药物，作为伐地昔布的前体药物，帕瑞昔布静脉注射后经肝脏酶迅速转化为有药理学活性的伐地昔布，特异性地抑制环氧合酶-2，阻断花生四烯酸合成前列腺素，有效地抑制痛觉敏感化及其引起的炎症反应，从而达到镇痛的目的[21]。陈颖等[22]研究指出，帕瑞昔布不同时间点超前镇痛，可有效降低甲状腺癌根治术病人术后应激反应，且能进一步降低术后疼痛程度。临床多根据病人主诉疼痛程度选择帕瑞昔布的给药时机和剂量，镇痛效果难以控制。资料显示，帕瑞昔布静脉注射后，镇痛效果可持续约6～12 h[23]。王守立等[24]报道显示，在肩关节镜下行肩袖修补术的病人手术结束时及术后12 h肌内注射帕瑞昔布40 mg，可以明显改善疼痛、促进早期康复。我们认为，帕瑞昔布的术后镇痛应在首次给药的药效消失前再次给药，间隔12 h时间较长，可导致再次给药前疼痛明显，因此我们制定了帕瑞昔布三剂法，即将帕瑞昔布静脉给药的时间间隔设定为8 h，在前一次帕瑞昔布充分发挥药效且药效未消失时再次给药，可不间断维持帕瑞昔布的镇痛效果，且能避免给药过量或不足，达到持续有效镇痛的目的。本研究发现，术后镇痛采用帕瑞昔布，可取得良好镇痛镇静效果，而帕瑞昔布三剂法能进一步降低病人术后VAS评分，且能有效将术后Ramsay镇静评分维持在良好范围内。提示采用帕瑞昔布三剂法对胆囊结石病人进行术后镇痛，能取得更佳镇痛镇静效果，这与帕瑞昔布三剂法能将帕瑞昔布给药时机控制在合理范围内密切相关。本研究发现，胆囊结石病人术后血清NE、Glu、Cor水平均明显升高，其中Glu为机体应激反应的敏感性指标，手术操作可刺激肾上腺素分泌增加，直接上调血清Glu水平，Cor大量分泌导致糖原分解、血糖升高，可增强应激反应，应激状态下交感神经兴奋性升高，NE水平急剧上升，各指标均与机体应激反应密切相关[25]。由此可见，帕瑞昔布三剂法能进一步减轻胆囊结石病人术后应激反应，从而降低应激反应引起的疼痛程度，提高镇痛镇静效果。

帕瑞昔布转化为伐地昔布后还能通过血脑屏障，可有效缓解手术刺激导致中枢前列腺素E2水平升高引起的疼痛异常，有助于减轻阿片类镇痛药物耐受，减少阿片类镇痛药物用量[26]。因此，帕瑞昔布三剂法在发挥良好镇痛效果的同时还能减少吗啡用量。胆囊结石术后机体释放过多的炎性因子可引起体温升高，增加病人不适感，易引起躁动，不利于术后恢复[27]。帕瑞昔布在镇痛同时还具有良好的抗炎解热作用，帕瑞昔布三剂法可将胆囊结石病人术后Riker-SAS躁动评分控制在良好范围内，有助于降低术后躁动发生风险，同时能缩短无痛下床时间、住院时间，减少住院总费用，有助于促进病人术后恢复、减轻病人医疗支出。术后镇痛药物的使用安全性也是临床一直关注的焦点之一，本研究发现，帕瑞昔布三剂法能明显降低术后不良反应发生率，可有效提高术后镇痛安全性，且病人术后认知功能恢复良好，能进一步提高病人术后镇痛满意度，具有较高可行性。

综上，胆囊结石术后给予帕瑞昔布三剂法，能显著减轻病人术后应激反应，改善镇痛镇静效果，有效促进病人术后恢复，且能减少吗啡用量及住院总费用，提高镇痛安全性及病人满意度，具有较高推广应用价值。