SAPHO综合征合并溃疡性结肠炎一例

谢映菡，尤 艳，李月婷，刘 爽，李 丽，赖雅敏，杨 红，钱家鸣

1中国医学科学院 北京协和医学院 临床医学部，北京 100730

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 2变态反应科 3病理科 4皮肤科 5消化内科，北京 100730

滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎(synovitis，acne，pustulosis，hyperostosis，and osteitis，SAPHO)综合征是一种罕见病，是一组累及骨、关节以及皮肤的特殊症候群[1]。文献报道约10%的SAPHO综合征患者会合并炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)[2]，国内罕有SAPHO综合征合并IBD的病例报告。北京协和医院消化科于2019年收治了1例SAPHO综合征合并溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)的患者，现报告如下。

临床资料

病史资料患者男，25岁，因“皮疹7年余，间断腹痛、腹泻、便血3年余”入院。患者2012年起出现双侧面颊及躯干部少量痤疮样皮疹，就诊当地医院，予口服维A酸治疗效果不佳，逐渐加重为重度痤疮(图1)。2016年2月患者无明显诱因出现脐周及左下腹持续性钝痛，伴稀糊状黏液脓血便，每天6～7次，就诊外院行结肠镜检示回肠末端黏膜光滑，盲肠、升结肠、横结肠及降结肠黏膜明显充血、水肿、粗糙，并密集分布糜烂溃疡灶，表面偶覆白苔，取材质脆易出血，结肠袋结构尚存；活检结果提示(盲肠)黏膜急慢性炎症伴糜烂及部分腺体轻度非典型增生，隐窝结构紊乱，间质淋巴组织增生，考虑诊断“溃疡性结肠炎(活动期)”。予静脉注射甲硝唑0.915 g每日1次治疗7 d、地塞米松磷酸钠灌肠6 mg每日1次治疗2 d后每日减量2 mg至停用、口服美沙拉嗪肠溶片1 g每日4次治疗，患者症状好转后自行停药。2018年9月先后出现胸肋关节、左腕关节、右踝关节及双膝关节持续性肿痛，伴活动受限而就诊我院。查全身骨扫描显像，示双侧胸锁关节、双侧肩关节、左股骨下端、双侧胫骨近端、双侧踝关节见异常放射性增高或浓聚区，提示对应部位骨炎性改变(图2)。诊断SAPHO综合征。予依那西普25 mg每周2次皮下注射、柳氮磺胺吡啶肠溶片1 g和米诺环素50 mg每日2次口服治疗，关节肿痛缓解，面部痤疮好转。2019年9月起，患者排棕色糊状便，有时便中带少量鲜血，每天2～3次，间断性左腹绞痛，疼痛数字评分法(numeric rating scales，NRS)5分。自行停用所有药物后腹痛仍逐渐加重，伴暗红色水样便，可见脓液，每天3～4次，伴发热(最高温度37.5 ℃)，否认口腔及外阴部溃疡、结膜红肿、肛周病变等其他症状，就诊外院，考虑诊断“溃疡性结肠炎”复发，予口服甲硝唑0.5 g每日2次、美沙拉嗪1 g每日4次治疗1周，美沙拉嗪灌肠4 g每日1次治疗2 d，患者仍间断高热，最高温度39.1 ℃。改为静脉注射甲泼尼龙40 mg每日1次治疗4 d，患者体温恢复、腹痛逐渐缓解，便次减为每天1～2次，性状同前，患者遂出院转诊至我院消化科。

图1 患者皮疹照片示前胸部(A)和背部(B)重度痤疮(摄于2018年9月)

图2 全身骨显像(99mTc-亚甲基二膦酸盐)示双侧胸锁关节、双侧肩关节、左股骨下端、双侧胫骨近端(右侧显著)、双侧踝关节见异常放射性增高或浓聚区

体格检查及辅助检查入院查体神志清楚，精神状态良好，营养状态中等，查体合作。前胸及背部可见密集暗红色囊肿及结节，表面覆黑痂。腹软，间断下腹隐痛，NRS 2分，无压痛、反跳痛，肠鸣音较活跃，6次/min。其余查体无特殊。血常规：白细胞14.61×109/L，中性粒细胞百分比79.1%，血红蛋白153 g/L；炎症指标：血沉65 mm/h，C反应蛋白197.20 mg/L，白细胞介素(interleukin，IL)-6 22 pg/ml，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α 10 pg/ml，IL-8及IL-10未见明显异常；抗核抗体谱、类风湿因子及补体检测等免疫指标均未见明显异常；人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)B27检测阴性；血清学难辨梭菌毒素测定、抗酸染色、巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)抗原及抗体、便病原学检测等感染指标均为阴性。

诊疗过程入院后患者结肠镜检示横结肠肝曲至中段黏膜弥漫性多发息肉隆起，部分呈指突样，表面充血水肿明显，横结肠中段至脾曲未见明显病变，降结肠呈连续弥漫凹陷型不规则溃疡改变，部分形成黏液桥及憩室，表面溃烂质脆，触之易出血，乙状结肠、直肠黏膜未见异常(图3)。病理HE染色显示升结肠、横结肠、降结肠黏膜急慢性炎，有溃疡形成及肉芽组织增生，隐窝结构紊乱(图4)，抗酸及弱抗酸特殊染色阴性，免疫组织化学染色未见CMV阳性表达。结合患者病史、辅助检查及入院后结肠镜检结果，考虑诊断为“SAPHO综合征合并溃疡性结肠炎”，入院后调整治疗方案为口服甲泼尼龙32 mg每日1次、柳氮磺胺吡啶肠溶片1 g每日4次及益生菌治疗3周，患者症状缓解出院。

图3 结肠镜检示升结肠散在片状溃疡，覆白苔(A)；横结肠中段黏膜弥漫性充血肿胀，部分呈指状突起(B)；降结肠黏膜弥漫性病变，表面充血水肿明显、呈红色，可见多发黏液桥样改变，散在不规则溃疡，表面覆白苔，结肠袋消失(C)；乙状结肠、直肠未见明显异常(D)

图4 HE染色结果显示升结肠黏膜急慢性炎，有溃疡形成及肉芽组织增生，隐窝结构紊乱(×200)

讨 论

SAPHO综合征是一种发病机制不明的罕见病，当前尚没有足够的流行病学数据。在本中心的SAPHO综合征队列中，该病主要在30～50岁群体中发病，男女比例约为1∶2，平均在36岁出现症状[3]。目前应用最广泛的SAPHO综合征诊断标准由Kahn和Khan于1994年提出[4]，并于2003年修订[5]，包含以下内容：(1)伴有严重型痤疮的骨和/或关节病；(2)伴有掌跖脓疱病的骨和/或关节病；(3)成人孤立的无菌的骨肥厚或骨炎(痤疮丙酸杆菌除外)；(4)累及中轴或周围骨骼的儿童慢性复发性多灶性骨髓炎，伴或不伴皮肤病变。满足以上任一标准，并排除恶性肿瘤和感染即可诊断SAPHO综合征。在成人SAPHO综合征中，前胸壁为最常见受累部位，其次为脊柱、骨盆和长骨，主要表现为患病区域的骨肥厚和骨炎，反映了受累骨皮质和髓腔内存在的慢性炎症反应[6]。本例患者关节炎活动期间无发热，临床表现为面部、前胸及背部重度痤疮、骨关节病变，无感染性骨炎的常见风险因素及相关病原学证据，查HLA-B27及免疫学相关指标均为阴性，全身骨显像结果提示患者存在典型SAPHO骨炎症状，依那西普、柳氮磺胺吡啶及米诺环素治疗有效，符合诊断标准(1)，考虑SAPHO综合征诊断明确。

消化道症状方面，患者临床表现为腹痛、黏液血便，伴低热，炎症指标明显升高，结肠镜检示远端结肠表现符合UC重度活动期内镜及病理特征，既往美沙拉嗪治疗临床应答良好，本次激素联合柳氮磺吡啶治疗有效，根据《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)》[7]，本患者症状符合UC临床表现，结合其肠镜及病理结果，可临床诊断UC(慢性复发型、广泛结肠、活动期、重度)。患者的消化道症状与皮肤痤疮及关节痛并不平行，并且在SAPHO综合征治疗缓解后出现血便加重，提示UC更可能是合并症而非SAPHO综合征所引起的肠道表现。

UC主要应和克罗恩病(Crohn disease，CD)相鉴别：CD常见的临床症状为腹痛、腹泻、腹部包块等，常有肠道的狭窄、肠瘘和肛周脓肿等。内镜下特征性表现包括阿弗他溃疡、鹅卵石样改变、纵行溃疡和非连续性病变(跳跃征)，病理活检可见肠壁全层炎症、裂隙溃疡以及黏膜固有层非干酪坏死性肉芽肿等。本例患者临床表现不符合CD，病程中未见肛周病变；肠镜示患者病变分布虽非典型UC的连续性、倒灌样肠道受累表现，但结合患者的外院肠镜报告及用药史可解释其病变的不典型性；病理活检结果亦不符合CD典型特征，因此诊断CD可能性不大。但需要考虑IBD未定型的可能性，可通过随诊进一步排除。

本例鉴别诊断方面，还需要考虑其他可能累及肠道和关节的疾病：(1)反应性关节炎：可表现为痢疾后关节炎，通常在发生腹泻后2～3周内出现关节症状，常见膝、踝、腕、骶髂关节部位受累，确诊有赖于便培养出病原菌或发现可疑致病菌的抗体滴度上升。(2)Behcet综合征：患者常有反复发作的口腔/生殖器溃疡、虹膜炎、皮肤损害，针刺反应阳性，约半数的患者可有关节炎症状，膝、踝、腕和肘关节是常见的受累部位，而存在胃肠道症状的患者其整个胃肠道均可受累，以回盲部、食管为主，结肠镜检可见回盲部孤立、圆形、边界清楚的溃疡[8]，疾病诊断依据患者的临床表现。

Kahn等[9]在1992年首次报道IBD和SAPHO综合征的联系，但目前对于合并两种疾病的研究资料较为匮乏，国内罕有此类案例报告。2013年Naves等[2]研究显示，同时罹患IBD和SAPHO综合征的患者，年龄低于25岁者大约占到50%，两种疾病确诊时间间隔中位数约为5年。在该队列中，约10%的SAPHO综合征患者合并IBD，以CD居多，结肠受累的患者占到了92%[2]。IBD患者中SAPHO综合征的患病率则不到1%。本例患者于25岁确诊SAPHO综合征合并UC，其皮疹症状首发于2012年，而UC的肠道临床表现出现于2016年，该时间间隔和文献统计数据较为接近。

40余例脊柱关节炎患者在使用TNF-α抑制剂尤其是依那西普之后，可新发IBD，或既往罹患IBD患者其肠道症状加重[10-11]。该现象的发生机制尚不清楚，数据显示有脊柱关节炎家族史以及有IBD既往史的患者更容易出现消化道不良事件[11-12]。文献显示，对于这些选用依那西普治疗脊柱关节炎的患者，换用单克隆抗体类的TNF-α抑制剂(如英夫利西单抗或阿达木单抗)或其他生物制剂(如优特克单抗)后，其骨关节及消化道症状均有好转[10-13]。本例患者同样是在使用依那西普等药物治疗SAPHO综合征之后出现了IBD的复发，但在治疗过程中未换用其他生物制剂，而选择停药并采取激素治疗后症状得以缓解。结合参考文献资料，本例患者在今后随诊逐渐减量激素的过程中，如若出现肠道、皮肤、关节相关症状加重，除考虑恢复激素剂量外，也可以联合应用单克隆抗体类的TNF-α抑制剂等进行治疗。

综上，本例报告总结了SAPHO综合征合并UC患者的临床特征和鉴别诊断。治疗经验为对于既往有过IBD病史的SAPHO综合征患者，应密切监测患者的消化道症状，如应用生物制剂治疗应谨慎选择合适的类型。

(志谢：感谢中国医学科学院北京协和医院核医学科提供全身骨显像影像资料)