治疗产超广谱β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌感染的疗效-成本分析

王高彪，郑冠宇，于 丽

郑州市第七人民医院药学部，郑州 450000

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KPN）是临床常见的革兰阴性菌，是原发性肺炎的典型致病菌［1-2］。近年由KPN 所诱发的感染性疾病逐年增长，诸如尿路感染、肠道感染、手术切口感染、败血症等，严重威胁人们的生命安全［3-4］。有研究报道，KPN 还会通过呼吸机、输尿管和静脉导管等医疗设备传播，传播方式多而广，耐药性也逐年增长［5-6］。目前临床对KPN 的治疗仍然以抗菌药物治疗为主要方案，头孢哌酮舒巴坦（SAC）是临床常见的第三类头孢菌素，对革兰阴性菌包括肠杆菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌均有良好的疗效，在KPN 治疗中有较高的稳定性［7］。哌拉西林他唑巴坦（PNC）是常用的广谱类青霉素，主要治疗大肠埃希菌、变形杆菌、流感杆菌和伤寒沙门菌所致的呼吸道和泌尿道感染，可有效改善KPN 患者的临床症状［8］。亚胺培南（ICS）是常见的碳青霉烯类抗菌药物，具有良好的稳定性和较低的毒性反应，常用于革兰阴性菌和革兰阳性菌的各种感染，尤其是经其他抗菌药物治疗效果不佳的患者［9］。本次研究旨在探讨产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）中SAC、PNC和ICS在KPN 感染患者中的疗效成本及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年7月～2021年6月收治的200 例产ESBLs的KPN 感染患者，根据患者抗菌药物治疗方案分为SAC 组（头孢哌酮舒巴坦钠组，n＝65）、PNC组（哌拉西林钠他唑巴坦钠组，n＝69）和ICS组（亚胺培南西司他丁钠组，n＝66）。纳入标准：所有病例均为产ESBLs的KPN 感染［10］。排除标准：合并恶性肿瘤；对本研究使用药物过敏；肝肾功能不全；3个月内有抗菌药物用药史。

1.2 治疗方法

3组患者均予以护心、护肝和补液等对症支持治疗。SAC组予以注射用头孢哌酮舒巴坦钠（辉瑞制药有限公司，规格：1.5 g）3.0 g＋250 m L 生理盐水静脉滴注，每8 h用药1次，持续用药7 d。ICS组予以注射用亚胺培南西司他丁钠（美国Merck Sharp＆Dohme Corp，规格：1 g）1～2 g＋100 m L生理盐水静脉滴注，60 min滴注完毕，每8 h用药1次，持续用药7 d。PNC组予以注射用哌拉西林他唑巴坦（Wyeth Lederle S.R.L.瀚晖制药有限公司，规格：4.5 g）4.5 g＋100 m L生理盐水静脉滴注，30 min滴注完毕，每8 h用药1次，持续用药7 d。

1.3 观察指标

收集患者的一般资料，包括性别、年龄、是否合并心脏病、高血压和糖尿病、是否入住ICU 监护病房、近期是否吸痰。分析200例患者KPN 标本科室分布状况和标本来源状况，比较3组的一般资料和临床疗效，记录3组患者的住院时间、总成本、成本效益比（CMA）以及不良反应。CMA＝（成本÷总有效率）×100%。

比较3组患者血清学炎症水平和T 淋巴细胞水平，分别于治疗前、治疗7 d后采集患者空腹静脉血，以3 000 r·min－1离心10 min，分离血清。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C-反应蛋白（CRP）、降钙素 原（PCT）、CD3＋、CD4＋和CD8＋水平。试剂和试剂盒均购自上海雅吉生物科技有限公司。

1.4 临床疗效

参考《抗菌药物临床试验技术指导原则》［11］判定，比较病原学检查结果、患者临床症状体征和实验室检查，包括显效、有效和无效。显效为检测结果大部分好转但未完全恢复，有效为用药后有一定改善，无效为用药72 h后未见好转或病情加重。总有效率＝（显效例数＋有效例数）÷总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，满足正态分布且方差齐的计量资料用（±s）表示，采用三样本独立F 检验比较组间差异，计数资料用率表示，采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 200例KPN 标本科室分布状况和标本来源

200例患者共检出203株KPN，其中ICU、神经内科和肾移植科分别检出53、36、33 例，这些KPN主要由血液、痰液和中段尿中检出。见表1。

表1 200例KPN 标本科室分布状况和标本来源Tab.1 Department distribution and sources of the 200 strains of KPN specimens

2.2 比较3组患者一般资料

3组患者性别、年龄、合并心脏病、高血压和糖尿病等临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 一般资料Tab.2 The general data

2.3 比较3组患者临床疗效

SAC组治疗的总有效率为81.54%，PNC 组治疗的总有效率为82.61%，ICS组治疗的总有效率为90.91%，3组患者总有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 3组患者临床疗效比较Tab.3 Comparison of clinical curative effect among the 3 groups

2.4 比较3组血清学水平

3组患者治疗前的血清TNF-α、CRP 和PCT 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后的TNFα、CRP 和PCT 水平明显 低于治 疗 前（P＜0.05）。ICS组患者治疗后的血清TNF-α、CRP和PCT 水平均低于SAC组和PNC组（P＜0.05）。见表4。

表4 3组血清学水平比较Tab.4 Comparison of levels of serological indexes among the 3 groups

2.5 比较3组T 淋巴细胞水平

3组患者治疗前的CD3＋、CD4＋和CD8＋水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后的CD3＋和CD4＋水平明显低于治疗前（P＜0.05），CD8＋明显高于治疗前（P＜0.05）。

ICS组患者治疗后的CD3＋和CD4＋水平均低于SAC 组和PNC 组（P＜0.05），CD8＋水平高于SAC组和PNC组（P＜0.05）。见表5。

表5 3组T淋巴细胞水平比较Tab.5 Comparison of the levels of T lymphocytes among the 3 groups

2.6 比较3组成本和经济效益

3组住院时间和治疗有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。ICS组治疗成本显著高于SAC 组和PNC组（P＜0.05），SAC 组成本效益比（CMA）明显低于PNC组和ICS组（P＜0.05）。见表6。

表6 3组成本和经济效益比较Tab.6 Comparison of the results and economic benefits among the 3 groups

2.7 不良反应

SAC组、PNC 组和ICS组分别发生4、5、4例不良反应，3组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表7。

表7 3组不良反应比较Tab.7 Comparison of adverse reactions of the 3 groups

3 讨论

本研究中KPN 标本主要分布于ICU、神经内科和肾移植科患者。分析原因可能是以上科室患者大多病情危重，在治疗过程中多有侵入性医疗操作。

ICU 科室患者多伴气体交换受限不得不进行机械通气辅助呼吸，神经内科ICU 患者多伴高血压、糖尿病等基础疾病，且老年患者身体功能和机能均比年轻人有所衰退，故更易受到KPN 感染和侵袭。王瑞玲等［12］研究发现，入住ICU 和基础疾病均是患者感染KPN 的危险因素，与本研究的结果类似。

本研究发现，血液、痰液和尿液均是KPN 重要的来源场所，尤其血液标本占总样本的38.42%，分析原因，ICU、神经内科和肾移植科患者均病情危重，患者伴不同程度的感染症状，KPN 细菌扩散进入血液参与全身循环，在血液中生长繁殖中引发脓毒血症和败血症，加重患者病情进展。正常人体的呼吸道和泌尿系统均无KPN，长期入住ICU 科室和神经内科会有大量侵入性医疗和护理操作，诸如气管插管、留置尿管和中心静脉导管置管等会不同程度损伤患者的呼吸道和尿道，使KPN 侵入定植人体。

本研究发现，SAC、PNC和ICS治疗均有较高的有效率，这是因为SAC、PNC和ICS均是临床常用的产ESBLs抗菌药物。该类抗菌药物通过抑制细胞壁的合成发挥杀菌作用，细胞壁的主要功能是维持细胞行走保护机体免收破坏，由肽聚糖和乙酰氨基葡萄糖交联形成，ESBLs抗菌药物类似该种结构通过抑制肽聚糖的形成使细菌溶解死亡，达到有效治疗KPN的目的。

本研究中，3组患者治疗前的血清TNF-α、CRP和PCT 水平比较差异无统计学意义，治疗后，ICS组患者TNF-α、CRP和PCT 水平明显低于其他2 组。TNF-α是巨噬细胞合成并释放的蛋白质，是人体重要的内源性炎性因子，正常情况下对人体免疫功能起保护作用［13-14］，当人体受到KPN 侵害时，巨噬细胞分泌大量的TNF-α加剧炎症反应，损伤人体组织和器官功能。CRP是人体在急性应激反应时由肝脏产生的蛋白，与感染水平呈明显的正相关［15］。人体遭到KPN 感染后产生大量CRP激发免疫机制，诱导组织细胞的吞噬功能，调控机体的应激反应。PCT 是反映人体炎症活跃程度的功能蛋白，既往研究发现，PCT 在休克、严重细菌感染和脓毒症患者中有较高的表达水平［16-17］，在KPN 感染患者中有较高的表达。ICS通过结合青霉素结合蛋白阻碍细菌细胞壁黏肽的形成，通过破坏细胞壁达到杀死细菌的目的。既往研究发现，ICS在KPN、鲍曼不动杆菌治疗中均有良好的抗菌活性［18］。因此，用ICS治疗KPN 感染可有效降低人体的炎症水平，同时，临床医师可以以TNF-α、CRP和PCT 水平为参考判断KPN 患者的预后状况。

本研究发现，3 组患者治疗前的CD3＋、CD4＋和CD8＋水平比较差异无统计学意义，治疗后，ICS组患者的CD3＋和CD4＋水平均低于其他2 组，CD8＋水平明显高于其他2 组。CD3＋、CD4＋和CD8＋是T 淋巴细胞的敏感指标，反映了人体的免疫功能，KPN 患者常由于治疗时间长疗效不佳，发生反复感染使免疫功能遭到破坏，CD3＋是成熟的T细胞，是机体内表面细胞免疫的基础，CD4＋是辅助性T 细胞，通过释放细胞因子激活B 细胞促进细胞免疫，CD8＋是抑制性细胞，CD3＋、CD4＋水平降低和CD8＋水平升高反映了KPN 患者受到严重感染影响了机体免疫应答［19］。ICS是新一代碳青霉烯类抗菌药物，具有良好的广谱抗菌效果，可以迅速杀灭KPN，延缓疾病的进展和恶化，在一定程度上改善了患者的免疫功能。

本研究中，3组住院时间和有效率比较差异无统计学意义，ICS组治疗成本最高，SAC 组治疗成本最低。比较成本效果，说明SAC组具有较好的经济性，CMA 是目前临床常用评价药物经济成本效果的重要指标，可以指导临床药物治疗。本研究中ICS 组CMA 相对较高，但是ICS组患者治疗后炎症水平和免疫功能明显优于其他2组，因此临床医师应根据患者实际情况选择不同的抗感染治疗方案，以期在取得最大疗效的同时节约成本。且3种方案中患者的恶心、呕吐、腹泻和皮疹等不良反应发生率比较差异无统计学意义，说明3种方案均不会增加药物的毒性和不良反应，安全性高。

本研究不足之处在于样本量选取相对较少，可能对结果产生一定影响，但本研究仍可为KPN 患者ESBLs治疗提供一定的参考。