益气固肾活血汤序贯辨证治疗儿童难治性肾病综合征*

肖景霞，李广，翟文生

1.郑州市第一人民医院，河南 郑州 450004；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000

儿童难治性肾病综合征(refractory nethropic syndrome，RNS)占原发性肾病综合征的25%～40%，包括频繁复发型、激素依赖型和激素抵抗型，部分患者最终进展为终末期肾病，是临床非常棘手又亟待解决的问题[1-2]。现代医学主要以糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗RNS，但对于儿童患者需要考虑药物不良反应及个体差异，且存在价格昂贵、效果欠佳、易复发等不足[1-2]。

中医治疗肾病历史悠久且疗效显著。RNS属中医“水肿”“尿浊”范畴，为本虚标实之证，本虚涉及肺、脾、肾三脏，标实为肺热、瘀血、风湿、湿浊[2-3]。丁樱教授认为，本病病机不外“虚”“实”两端，以正虚为本，儿童肺、脾、肾三脏成而未全，全而未壮，且长期口服激素及免疫抑制剂，使正气更虚，因此，扶助正气是治疗基础；并强调瘀血阻于肾络是RNS迁延难愈、反复发作的重要病理要素[4-5]。治疗本病时以“邪祛正安”为主，并强调活血化瘀贯穿始终。益气固肾活血汤正是基于老专家治疗肾病常用方——肾病方化裁而成用于RNS的验方，具有补脾(肺)益气、固肾通络之功[5-6]。本研究观察了益气固肾活血汤治疗RNS(肺脾肾虚证、瘀血阻滞证)的临床疗效，并从抗炎和抗凝方面探讨了其作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年6月至2020年11月在河南中医药大学第一附属医院儿科肾脏病区住院的符合RNS且中医证型为肺脾肾虚证的患儿98例，且所纳入患儿出院后需继续在河南中医药大学第一附属医院儿童肾病门诊随诊，每4周1次。所有患儿随机分为对照组和治疗组各49例。对照组剔除不合标准2例，因转院出组3例，共完成44例；观察组因转院脱组4例，无剔除病例，共完成45例。对照组男30例，女19例；年龄2～15(9.29±1.14)岁；病程1～70(20.28±3.41)个月；临床类型：频繁复发型 21例，激素依赖型 10例，激素抵抗型 18例。观察组男32例，女17例；年龄3～16(9.51±1.09)岁；病程1～72(19.84±3.15)个月；临床类型：频繁复发型 22例，激素依赖型 11例，激素抵抗型 16例。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准依据《儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(2016)》[7]，符合儿童肾病综合征标准。①足量泼尼松2 mg·kg-1·d-1治疗，尿蛋白于4周内转阴的，病程期间6个月内复发两次或以上者，或 1 年期内复发4次或4次以上者，为频繁复发型。②给予足量激素治疗超过4周，尿蛋白持续不转阴者，为激素抵抗型。③对激素敏感者，但在停药两周内或连续两次减药过程中再次复发者，为激素依赖型。符合儿童肾病综合征的诊断且符合上述①②③任何一项可诊断为 RNS。

1.2.2 中医辨证标准中医证候辨证标准参照汪受传教授主编的《中医儿科学》[8]及王雪峰教授主编的《中西医结合儿科学》[9]。

本证：脾肺肾气虚证：浮肿；面色苍白/萎黄，气短乏力，声低懒言，身体困倦，腰膝酸软，纳呆，便溏，自汗，易感冒；舌质淡或淡胖，苔白滑，脉沉细弱。标证：瘀血阻滞证贯穿于整个病程中，其次阴虚，五心烦热、舌质红少苔，脉细数；湿热证苔黄厚腻、皮肤疮疡、脉滑数或濡数；阳虚证畏寒肢冷、浮肿、面色白、舌淡胖。

1.3 病例纳入标准(自拟)①符合RNS诊断标准；②本证为肺脾肾气虚证，标证以瘀血阻滞贯穿整个病程中，其次为阴虚、湿热、阳虚证；③年龄为1～18岁，性别不限；④监护人签署书面知情同意书者。

1.4 病例排除标准(自拟)①激素/免疫抑制剂不良反应明显，或有激素禁忌证者；②伴肾小球源性血尿，持续高血压者；③有血液系统疾病或凝血功能障碍者，或使用影响凝血功能的西药者；④合并严重心肺功能障碍、肝功能不全、恶性肿瘤及精神疾患者。

1.5 治疗方法两组患儿均给予肾病综合征患者饮食，同时给予抗感染、降压、利尿等对症治疗。

1.5.1 对照组(1)醋酸泼尼松片：①2 mg·kg-1·d-1诱导缓解，蛋白转阴后改为晨顿服，疗程为4周；②巩固期每2周减量2.5 mg或5 mg；③维持期逐渐减量，以最小有效剂量(0.25 g～0.50 g·kg)隔日口服维持6～9个月[7]。(2)他克莫司胶囊：0.05～0.15 mg·kg-1·d-1，分两次口服。

1.5.2 观察组在对照组治疗基础上服用益气固肾活血汤，方药组成：黄芪15～30 g，太子参10～15 g，白术5～10 g，防风5～10 g，桑寄生10～20 g，菟丝子5～10 g，当归5～10 g，丹参5～10 g，汉防己 5～10 g，炙甘草5～10 g。随证加减：阴虚者(激素诱导期)知母6～10 g，麦冬6～12 g；湿热者(激素巩固期)茯苓10～30 g，防风5～10 g，夏枯草10～15 g；阳虚者(激素维持期)淫羊藿10～15 g，巴戟天10～15 g。以上中药由郑州市第一人民医院药房提供。每天服用1剂，分2次温服。两组均给予序贯治疗。

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1.6 观察指标

1.6.1 理化指标①收集24 h尿液，测定24 h 尿蛋白定量(24 h urine protein quantity，24 hUTP)；②抽空腹肘静脉血4 mL，分离血清，检测血清白蛋白(albumin，ALB)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)。

1.6.2 炎症指标空腹抽肘静脉血2 mL，3 000 r·min-1离心10 min分离血清，离心半径 12 cm，采用酶联免疫法检测肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和IL-17水平。

1.6.3 凝血指标治疗前后空腹抽肘静脉血 3 mL，采用血液流变仪检测血浆纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)水平。

1.6.4 尿蛋白转归情况每2周进行一次尿常规检查，记录尿蛋白转阴情况。

1.6.5 中医证候评分参照《中药新药临床研究指导原则》[10]，各症状按正常(0分)、轻度(1分)、中度(2分)及重度(4分)进行分级与记分。治疗前后各评价1次。

1.7 疗效判定标准

1.7.1 证候疗效判定标准参考《儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(2016)》[7]。完全缓解：连续3 d尿蛋白阴性，24 hUTP≤0.15 g，ALB≥35 g·L-1，Scr正常。部分缓解：0.3 g<24 hUTP<3.5 g或24 hUTP较基线下降≥35%且Scr保持稳定。未缓解：24 hUTP≥3.5 g，或较基线下降<50%。复发：经治疗后缓解的患者24 hUTP又升高，且≥3.5 g。

1.7.2 临床疗效判定标准参考2002年《中药新药临床研究指导原则》[10]。临床痊愈：中医证候积分减少≥95%，血生化及尿检正常；显效：70%≤中医证候积分减少<95%，晨起尿蛋白+-或≤+，无水肿；有效：30%≤中医证候积分减少<70%，晨起尿蛋白≤++，白蛋白≥25 g·L-1；无效：中医证候积分减少<30%，晨起尿蛋白≥+++，水肿明显。

有效率=(临床痊愈+显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 两组患儿治疗前后24 hUTP、ALB、Scr、BUN水平和中医证候积分比较治疗后，两组患儿24 hUTP、Scr、BUN水平和中医证候积分均低于本组治疗前(P<0.05)，且观察组低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后，两组患儿ALB水平高于本组治疗前(P<0.05)，且观察组高于同期对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患儿治疗前后24 hUTP、ALB、Scr、BUN水平和中医证候积分比较

2.2 两组患儿治疗前后TNF-α、TGF-β1、IL-6和IL-17水平比较治疗后，两组患儿TNF-α、TGF-β1、IL-6和IL-17水平均低于本组治疗前(P<0.05)，且观察组均低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿治疗前后TNF-α、TGF-β1、IL-6和IL-17水平比较

2.3 两组患儿治疗前后FIB水平比较治疗后，两组患儿FIB水平均低于本组治疗前(P<0.05)，且观察组低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患儿治疗前后FIB水平比较

2.4 两组患儿临床疗效比较治疗后，观察组完全缓解率为62.22%(28/45)，高于对照组的38.64%(17/44)，差异有统计学意义(χ2=4.951，P<0.05)。观察组复发率为4.55%(2/44)，低于对照组的22.50%(9/40)，经确切概率法检验，组间差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患儿临床疗效比较 例(%)

2.5 两组患儿中医证候疗效比较观察组中医证候疗效有效率为100%(45/45)，高于对照组的81.82%(36/44)，差异有统计学意义(χ2=6.901，P<0.01)，见表5。

表5 两组患儿中医证候疗效比较 例(%)

2.6 安全性评价两组均未出现严重不良反应。

3 讨论

糖皮质激素是治疗RNS的首选药物，但不规范使用糖皮质激素可使RNS发生率高。现代医学主张激素加免疫抑制剂治疗RNS，其中他克莫司效果显著且安全性高，总体缓解率可达77%，但仍具有一定不良反应。中医认为，糖皮质激素具有“壮火”特点，长期使用，壮火食气，可使脏腑损伤，气血失和，寒热虚实错杂、变化多端，是引起RNS的重要机制之一[2]。免疫抑制剂会损伤正气，加重正虚邪实，使阴阳失去平衡。丁樱教授认为，瘀阻肾络是RNS重要病理因素，《金匮要略》有云：“血不利，则为水”，癥瘕阻于肾络，加重肾脏损伤，也是引起RNS的重要机制[1，6]。

本研究在糖皮质激素+他克莫司治疗RNS的基础上，给予益气固肾活血汤治疗RNS患儿。益气固肾活血汤中以黄芪补气升阳、利水消肿；炙甘草、白术健脾益气，且白术可燥湿利水，有益气祛风、健脾利水之功；防风祛风解表，配黄芪、白术为玉屏风散，能益气固表止汗；丹参活血祛瘀、通经活络；桑寄生补肝益肾、祛风除湿；菟丝子补益肝肾、固精缩尿。全方共奏健脾补肺、益气固肾、利水消肿、活血通络之功。方中黄芪多糖、毛蕊异黄酮等黄芪活性成分可降低蛋白尿、调节免疫、改善肾纤维化，从而起到保护肾功能的作用[11]。防己有抗肾纤维化、利尿等作用[12]。研究证实，防己黄芪汤可修复肾小球滤过膜、降低蛋白尿[13]。玉屏风散(黄芪配防风、白术)可提高机体免疫功能，降低24 hUTP、Scr、BUN等指标，治疗NS疗效显著，并可降低复发率[14]。

治疗后，观察组24 hUTP、Scr、BUN、Fib和中医证候积分均明显低于对照组，ALB水平高于对照组，可见益气固肾活血汤可进一步减轻RNS患儿的蛋白尿，减轻中医临床症状。RNS患儿由于内皮细胞的损伤、血小板功能亢进、抗凝血功能低下、纤溶系统功能减弱以及糖皮质激素的长期使用等造成血液呈高凝状态，血栓风险增加，且加重肾功能的损伤，成为病情难治的重要因素[15]。药理研究证实，益气固肾活血汤中黄芪皂苷可抑制血小板聚集，具有抗血栓形成作用[11]。当归活性成分阿魏酸有抗血栓形成作用[16]。丹参具有抗凝血、改善微循环等作用[17]。

治疗后，观察组TNF-α、TGF-β1、IL-6和 IL-17水平低于对照组，减轻了炎症损伤，从而起到保护肾脏作用。炎症因子介导的炎性损伤和免疫紊乱在RNS发病中起着相当重要的作用。炎症反应可破坏肾小球滤过膜，导致蛋白漏出，从而出现大量蛋白尿、低白蛋白血症等[18]。益气固肾活血汤中黄芪具有调节免疫功能和调节炎症因子的作用[11]。防己有广谱抗炎作用，其抗炎机制几乎包括了炎症反应的各个环节[12]。白术内酯类能减轻 NF-κB 的活性，从而抑制TNF-α、IL-6等炎症因子的产生[19]。丹参也具有免疫调节、抗炎、抗纤维化和肾保护作用[17]。太子参具有免疫调节、抗炎、降血脂、抗氧化和肾保护作用[20]。桑寄生具有降血脂、降血压、降血糖、免疫调节、抗炎等作用[21]。本研究过程未发现益气固肾活血汤相关不良反应。

综上，益气固肾活血汤治疗儿童RNS临床疗效、中医证候疗效显著，能显著降低患儿24 hUTP、Scr、BUN、TNF-α、TGF-β1、IL-6、IL-17、Fib水平和中医证候积分，升高ALB水平。