监管科学助力科学监管

吴颖

生物医药产业是上海战略性新兴产业的重要支柱，是上海强化高端产业引领功能和科技创新策源功能的重要抓手。上海已经把生物医药产业作为最具创新活力、最具发展前景的产业全方位予以加强扶持，并将生物制品作为优先发展对象，其中，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）治疗产品更是作为重中之重加以关注和支持。一项新技术的产生到逐渐造福于广大民众，科学的监管对行业的健康发展起到至关重要的作用。2021年6月，复星凯特CAR-T细胞治疗产品正式获得批准。这意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。紧接着，2021年9月，药明巨诺的首款产品，1类新药CAR-T产品也被批准上市，用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤。两款细胞治疗产品的问世，对于我国新药研发的意义重大，凝聚了医药研发人员的巨大心血，同时也离不开药审监管人员的全情投入。

据上海药品审评核查中心（以下简称药审中心）生物药品部部长王冲介绍，CAR-T细胞治疗作为非常前沿且具有临床价值的产品，我国各级监管机构正在不断探索和提升对其监管能力，以促进CAR-T细胞治疗产品产业化的健康发展。王冲部长是上海交通大学医学院免疫学博士，熟悉抗体类药物前期研发成果的临床转化、产业化的药品全生命周期过程。

主动服务，助力高质量规范化发展

CAR-T细胞疗法的问世为癌症治疗带来了新的手段和新的希望。全球范围内已有多个产品获批上市。在有大量临床需求的前提下，质量可控性成为该疗法产业化关键，即持续稳定生产高质量CAR-T细胞产品。这就涉及制备工艺及流程的规范化、系统化和可度量化，使之符合药品生产质量管理规范的要求。然而，CAR-T作为细胞治疗产品不同于化学药品和一般生物制品，在产品制备、工艺复杂程度、体内生物学特性及安全性风险、个体化应用等特性均与现有其他药品存在显著差异，在监管方面存在诸多挑战和不确定性。

针对CAR-T细胞治疗产品在研发和生产过程中的热点、难点、堵点，药审中心生物药品部调整监管思路，将“主动服务”“靠前服务”作为部门工作重点，并率先开展探索生物制品的全链条监管模式。这就意味着，监管的工作不仅仅是在产品上市后，而是提前到了生产过程中，甚至是研发过程中。据王部长介绍，根据国家总局提出的“要形成以审评为主导、检查检验为支撑的技术审评体系”的精神，一方面应结合试点品种的风险特点，了解产品和工艺特点；另一方面结合生物制品的特点，针对风险关注点开展有重点的检查工作。2021年，为了更好的服务和支持上海CAR-T细胞治疗产品，推动细胞治疗行业进一步高质量发展，生物药品部组织同步开展了多项工作，争取全方位、全链条地介入和参与到全过程中。他们以品种为主线，开展了多次企业咨询接待服务；同时组织监管人员赴CAR-T细胞治疗产品企业深入实地调研。王冲部长表示，为了促进创新药的发展，监管部门往往需要把工作做在前面。虽然生物药品部团队人员有限，并且要分为疫苗、抗体和血液制品等几条线展开工作，但是针对重点企业重点品种，依然配备了专人跟进模式，为企业提供针对性的指导。

除了生产企业以外，生物药品部也同样关注上海新型技术研发机构的发展。王冲部长提到，如果药品监管部门与企业之间缺乏高效畅通的沟通途径。企业在研发过程中面临的专业性问题得不到专家及时的指导；对于频出的新政存在理解偏差或是滞后解读。这些问题若长此以往得不到解决，将会很大程度遏制国内药企投入研发的热情，制约我国医药行业的健康发展。为此，药审中心召开多次研讨会和培训活动，目的是为了让企业与监管机构保持持续的沟通，将工作中遇到的共性问题提前告知或者进行提示，以有效帮助企业加速发展进程。

据王冲部长介绍，对于CAR-T这一类新型治疗产品，往往都极具开创性，带来新的治愈希望的同时也伴随着很多未知的可能。这就需要人们在风险和获益之间寻求平衡点。不能因为解决问题而产生新的问题，这对于监管部门而言，无疑也是一种挑战。在对此类产品的全生命周期管理中，需要格外地关注安全性、有效性等。尽管产品制备周期短，无菌要求高，但是对其质量的把控丝毫来不得半点懈怠和马虎。不仅如此，生物药品部团队还自我加压，不断地思考过程优化的可能性和可行性。在研发、生产、审批、监管等全链条人员的共同不懈努力下，上海在细胞治疗产品领域的成绩有目共睹，体现了上海市在生物制药领域的创新和领先水平。

与时俱进，探索全生命周期监管模式

药品从研发到使用的全生命周期是有机的整体，环环相扣不可分割，条块化监管无法很好地实现全过程监管任务。为此，上海药审中心与时俱进，学习目前国际上其他国家和地区的优势方法，结合我国的产业以及监管情况，提出了探索生物药品全链条监管模式。

全链条监管即把药品研发、生产、流通和使用的生命周期各个分段式节点整合在一个链条上，通过融合药审中心内部的各职能条块，收集贯穿于研发、生产、流通和使用各环节的药品信息，甚至包括同品种的相关联信息，从而更准确更全面地把握药品风险，对药品形成有效的监管。

探索生物制品生命周期的链条式监管模式，是以品种为线条的动态监管模式，与传统的以研究单位为点的静态监管模式相比，更利于把握药品质量风险。以品种为核心，规范指导上市前研发段，重点监管上市后生产段；上市前研发段建立数据库为上市后生产段监管提供支持，上市后生产段监管是基于风险，是上市前研发段的延续，通过不断地进行品种回顾，不断的审查，进而形成动态、持续的监管。

王冲部长介绍，药审中心在提出探索生物制品生命全周期监管模式后，一直在苦练内功。这对于团队而言也是一种新的探索，打破了原来的即行模式，转换成一种全新的模式去参与监管。这种以品种为主线的动态监管模式，基于对单个品种的深入理解，逐步形成对同类品种的理解，甚至对相似品种的理解，从监管的角度讲，这种从局部到整体的认识和监管既能很好地把握药物风险，能够对品种作出快速评价和管理，尤其是创新药，又提高了监管效率，进而大大地促进生物医药产业的发展。

一专多能，倾力打造复合型监管人才

新型的监管模式、日新月异的行业发展，需要培养一专多能的复合型人才；组建职业化、专业化的检查员队伍。王冲部长坦言，积极有序落实各项审评和检查任务的工作量已是巨大，近年来，由于新冠疫情等原因，药审中心还需主动跨前、加强对接，全力服务新冠病毒防治药物项目。为了建立配套的具有操作性的制度体系，药审中心不遗余力地加大对复合型监管人才的培养。通过外送挂职锻炼、以老带新、驻厂等多种方式，多管齐下，帮助一线监管人员迅速地成长。

上海药审中心组建生物药品部之初，便明确了组内框架及人员职责，探索实施全生命周期管理的工作模式、工作方法。生物药品部人员队伍组成整体上均具备生物制品相关的专业背景，组内成员按药品全生命周期管理来说应是懂得研发、生产、流通领域相关审查工作经验的人员，在生物组内既有注册检查员、又有生产检查员、还有GSP检查员、GCP检查員，岗位全覆盖了药品的全生命周期。

为进一步提升药品检查员对新兴技术产品的专业检查能力，生物药品部组织并完成《人用重组单克隆抗体制品的检查与实践》的编写、开展新冠疫苗专题培训、药品连续生产技术及ADC药品专题培训，旨在提升检查人员对新产品、新技术的审评核查能力和科学监管水平。为了配合疫情防控需要，生物药品部还加班加点完成了首部技术报告《新型冠状病毒疫苗技术报告》的印发，扶持上海医药企业尽快投产达产，服务保障疫情防控工作大局。

在药品上市前研发阶段以指导为主，到上市后生产阶段转以监管为重。这也迫使和反推监管人员一专多能，横向丰富专题知识，纵向深化专业技能，全面掌握监管品种的生命周期状态。

把上海建设成为具有全球影响力的科技创新中心，是一项重大的国家战略，得到国家和上海市政府的大力支持。为此，每年吸引着全球众多顶级医药研发生产机构以及大批行业领军人才和企业领袖云集于此。上海药品审评核查中心立足实际、完善机制；探索优化，提质增效，践行科学监管理念，推进科学监管工作。为行业的创新高质量发展，为上海早日建成科创中心，药审中心踔厉奋发、笃行不怠！

封面人物（从左往右）：第一排刘芬、成殷、王冲、李香玉、吴浩、陈超、曹萌，第二排杨敏琦、杨涵、周珑蕊、孙程洁、韩彬、张声祥、王诗琳、丁力承EC17960D-936B-47BA-8627-042AC5910494