益气活血汤治疗缺血性脑卒中疗效及对血小板聚集的影响*

赵春霞 张绿明 秦雪颖 温宏峰 王培福（航天中心医院，北京 100039）

缺血性脑卒中（IS）急性期治疗的主要目的是恢复脑组织血液灌注，挽救缺血半暗带，以最大程度恢复脑组织的神经功能［3］。静脉溶栓和血管内机械取栓是近年来应用于急性IS治疗的有效手段，但存在着时间窗窄、适应证范围小等不足，且血管内机械取栓尚需经过神经科医师团队严格评估，临床应用受到限制［4］；抗凝、抗血小板聚集、应用神经营养药物等综合治疗方案适用于多数患者，但往往难以达到理想的治疗效果［5］。中医药可通过多靶点、多成分对IS的病理过程进行合理调控，并可扶正祛邪、调理气血，成为IS药物治疗的重要环节［6］。中医理论认为IS患者多脏腑失调，气虚无力，气血运行不畅，致瘀血内生，瘀阻脑络，治以益气养阴、活血通络为主［7］。益气活血汤是笔者在缺血性脑血管疾病长期治疗中总结的经验方，具有健脾益气养阴、活血化瘀通络的功效。本研究观察益气活血汤治疗IS的疗效及对血小板聚集的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 1）纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［8］中IS诊断标准；中医辨证为气虚血瘀证［9］；年龄25～75岁；生命体征平稳，能够进行正常交流；首次发病，无溶栓指征；或拒绝接受溶栓治疗；本人及家属均同意参加本研究，并签署协议书。2）排除标准：疾病处于恢复期者；存在休克、意识障碍等严重并发症者；心脏、肝脏、肾脏等重要脏器严重功能障碍者；血小板计数异常者；入组前4周内应用华法林、双嘧达莫等影响血小板聚集的药物者；存在精神类疾病者；既往有吸毒史或药物滥用史者；孕期或哺乳期女性者；过敏体质者。

1.2 临床资料 选择本院神经内科2019年2月至2021年2月收治的IS患者104例，按照随机数字表法分为两组，每组各52例。治疗组男性32例，女性20例；年龄38～74岁，平均（62.50±9.80）岁；体质量指数20.4～27.9 kg/m2，平均（23.60±2.40）kg/m2；发病至入院时间（8.70±2.40）h；病变部位基底节区26例，脑叶12例，丘脑11例，脑干4例。对照组男性29例，女性23例；年龄40～74岁，平均（63.30±9.40）岁；体质量指数20.2～28.1 kg/m2，平均（23.40±2.60）kg/m2；发病至入院时间（8.90±2.50）h；病变部位基底节区24例，脑叶13例，丘脑8例，脑干5例。两组年龄、性别、体质量指数、发病至入院时间及病变部位等资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究已获得医院伦理委员会批准。

1.3 治疗方法 对照组按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［8］给予规范化西医治疗，包括抗凝、抗血小板聚集，脱水降颅压、营养和保护脑神经，调节血脂，控制血糖、血压，维持水/电解质平衡。治疗组在对照组基础上予益气活血汤：生晒参30 g，黄芪30 g，炒白术20 g，丹参20 g，当归15 g，制首乌15 g，赤芍12 g、川芎 12 g，天麻12 g，桃仁 9 g，红花9 g，石菖蒲9 g，法半夏9 g，地龙9 g，全蝎3 g，甘草6 g。辨证加减：风痰上扰者加钩藤10 g；风痰入络加胆南星3 g；腑气不通加枳实10 g，麻仁10 g。水煎服，每剂煎2次，共煎取药液300 mL，混匀分2袋真空包装，每日服用1剂，早晚各1袋温服，服用2周后根据患者气虚的改善情况调整生晒参的用量至10～15 g，两组均治疗4周后观察疗效。

1.4 观察指标 1）中医证候评分：治疗前后对两组口舌歪斜、半身不遂、言语謇涩等7项中医证候量化评分，根据严重程度分为无、轻度、中度、重度，分别计0、1、2、3分，各个证候积分之和作为该患者的中医证候评分［9］。2）神经功能和日常生活能力评价：治疗前后应用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分评价两组神经功能，NIHSS评分范围0～42分，评分越高表示神经功能越差［10］；治疗前后应用改良Rankin量表（mRs）评分评价两组预后情况，mRs评分范围0～5分，评分越高表示预后越差［11］；治疗前后应用Barthel指数（BI）评分评价受试者日常生活能力，评价内容共包括如厕、修饰、洗澡、穿衣等10方面内容，评分范围0～100分，评分越高表示日常生活能力越好［12］。3）神经因子测定：抽取受试者清晨或上午空腹静脉血4 mL，室温下静置1 h，以3 000 r/min转速离心10 min，收集血清置于-80℃冰箱内。应用酶联免疫法测定血清神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）水平，仪器应用美国Bio-rad公司生产的iMark 680行酶标仪，试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司。4）血小板功能检测：治疗前后抽取清晨或上午空腹静脉血2 mL，3 h内应用美国Haemoscope公司生产的GE5000型血栓弹力图仪进行血小板抑制率检测，促凝诱导剂分别为0.5 g/L花生四烯酸（AA）和10 μmol/L二磷酸腺苷（ADP），比较两组AA、ADP诱导的血小板聚集率。

1.5 疗效标准 本研究疗效评价标准参照文献［9］制定。基本痊愈：中医证候评分较治疗前减少≥90%。显效：中医证候评分减少≥70%，＜90%。有效：中医证候评分减少≥30%，＜70%。无效：中医证候评分减少＜30%或增加。总有效率=［（基本痊愈+显效+有效）/总例数］×100%。

1.6 统计学处理 应用SPSS23.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数/（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后中医证候评分、NIHSS、mRs、BI评分比较 见表1。两组治疗后中医证候评分、NIHSS、mRs评分与治疗前比较降低（均P＜0.01），BI评分升高（P＜0.01）；且治疗后治疗组中医证候评分、NIHSS、mRs评分与对照组比较降低（均P＜0.01），BI评分升高（P＜0.01）。

表1 两组治疗前后中医证候评分、NIHSS、mRs、BI评分比较（分，±s）

表1 两组治疗前后中医证候评分、NIHSS、mRs、BI评分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。下同。

组别治疗组（n=52）对照组（n=52）时间治疗前治疗后治疗前治疗后中医证候评分17.55±3.12 8.20±2.19**△△17.42±3.08 13.66±2.88**NIHSS评分14.39±3.77 6.39±2.04**△△14.25±3.81 8.43±2.16**mRs评分3.33±0.39 1.58±0.27**△△3.28±0.41 2.30±0.35**BI评分45.89±12.34 74.82±13.05**△△46.58±11.26 63.74±12.69**

2.2 两组治疗前后神经因子血清含量比较 见表2。两组治疗后血清NGF、BDNF水平与治疗前比较均升高（均P＜0.01）；且治疗后治疗组血清NGF、BDNF水平均高于对照组（均P＜0.01）。

表2 两组治疗前后血清NGF、BDNF水平比较（ng/L，±s）

表2 两组治疗前后血清NGF、BDNF水平比较（ng/L，±s）

组别治疗组（n=52）对照组（n=52）时间治疗前治疗后治疗前治疗后NGF 562.09±71.84 718.54±82.26**△△576.37±74.66 635.99±76.26**BDNF 2.08±0.62 3.31±0.98**△△2.12±0.53 2.70±0.67**

2.3 两组治疗前后血小板聚集功能比较 见表3。两组治疗后AA、ADP诱导的血小板聚集率与治疗前比较均降低（均P＜0.01），且治疗后治疗组AA、ADP诱导的血小板聚集率均低于对照组（均P＜0.01）。

表3 两组治疗前后AA、ADP诱导的血小板聚集率比较（%，±s）

表3 两组治疗前后AA、ADP诱导的血小板聚集率比较（%，±s）

组别治疗组（n=52）对照组（n=52）时间治疗前治疗后治疗前治疗后AA 19.15±3.52 5.98±2.02**△△18.64±3.45 9.71±2.58**ADP 84.09±9.14 49.75±7.13**△△83.25±9.22 71.61±8.39**

2.4 两组临床疗效比较 见表4。治疗组总有效率高于对照组（P＜0.05）。

表4 两组临床疗效比较（n）

3 讨 论

IS属中医学“中风”范畴，气血不足、血瘀阻络是本病主要病机。《医林改错》中指出“元气既虚，必不能达于血管……必停留而瘀”“半身不遂，亏损元气，是其本源”。故气虚是中风致病之本，中老年人群元气亏虚，脏腑失调，气血不足，无力推血运行，致血行不畅而生瘀，津热不化而生痰，久之痰瘀互结，瘀阻脑络，蒙蔽清窍而发为中风［13］。根据中医理论“治病必求其本”的原则，对于气虚血瘀证之中风的治疗应用健脾益气、活血通络为主。益气活血汤由黄芪、生晒参、丹参、当归等16味中药组成，其中黄芪、白术、甘草可健脾益气，补后天之本以充先天之本；生晒参可大补元气，为治病之本，使气旺以助血行；丹参、赤芍、桃仁、红花活血化瘀，当归可补血活血，使活血而不伤血；川芎可行气活血；地龙、全蝎可通经活络，石菖蒲、法半夏可化痰开窍醒神，天麻可息风定痉，以除内风；制首乌可补益气血；甘草调和诸药，全服配伍健脾益气、活血化瘀通络兼顾，使气旺血行，脑络畅通，对气虚血瘀型IS标本兼治。现代药理学研究发现生晒参主要成分人参皂苷具有抗氧化、抑制神经细胞凋亡和保护神经细胞的作用［14］；而黄芪的有效成分黄芪多糖可增强机体免疫力、清除氧自由基、改善组织血压循环、减轻中风脑组织水肿［15］。黄芪-丹参药对具有抗炎、抗氧化、抗血栓形成、抑制缺血性脑血管内皮细胞凋亡等药理作用［16］。本研究发现治疗后治疗组中医证候评分、NIHSS、mRs、BI评分改善情况均优于对照组，治疗总有效率高于对照组，表明益气活血汤应用于IS的治疗可有效改善中医证候，改善神经功能和预后，提高日常生活活动能力，使更多患者获益。

NGF、BDNF均为内源性分泌蛋白类小分子神经营养因子，NGF可促进轴突的定向生长和树突分支的形成，抑制神经细胞的凋亡，促进神经细胞的修复［17］；BDNF主要表达于大脑皮质、海马等区域，可与神经营养因子受体、酪氨酸酶受体结合，促进神经细胞分裂、增殖，并可促进轴突的生长和分化，调节轴突的可塑性，进而促进神经功能恢复［18］。NGF、BDN均为促进神经细胞生长和神经修复的重要因子，其血液表达情况反映了神经的修复和重建情况［19］。本研究发现治疗后治疗组血清NGF、BDNF水平均高于对照组，进一步提示益气活血汤治疗IS可促进患者神经功能恢复，这也是改善患者预后，提高日常生活活动能力的关键。

血小板活化和聚集是血栓形成和IS发生的重要病理机制，目前的研究发现血小板的活化途径包括AA、ADP途径和血小板活化因子途径，这3个途径通过不同的机制诱导血小板聚集，促进IS发生，抗血小板聚集目前是IS治疗的重要环节。阿司匹林、氯吡格雷分别为血栓素A2抑制剂和ADP受体拮抗剂，也是临床常用抗血小板聚集药物，但这两种药物均存在着出血风险，部分患者还会发生阿司匹林、氯吡格雷抵抗［20］，寻找一种安全、有效的抗血小板聚集的治疗方法显得尤为重要。从本研究结果来看，治疗后治疗组AA、ADP诱导的血小板聚集率均低于对照组，表明益气活血汤在抑制血小板聚集方面具有一定的优势，这也可能是该方提高IS效果的重要机制。近年国内研究发现某些活血化瘀类中药具有抗血小板聚集、抑制动脉粥样硬化的作用，并且已筛选出丹参、川芎、红花、桃仁、全蝎等药物均具有抗凝、抗血小板聚集和降低纤维蛋白原等药理作用［21-22］。本研究表明益气活血汤抑制血小板聚集的药理作用可能与组方内活血化瘀药物的应用有关。

综上所述，益气活血汤可抑制血小板聚集，促进神经功能修复，改善中医证候，改善神经功能和预后，提高日常生活活动能力，治疗IS效果显著。但该组方药材组成较多，不同药材之间可能存在相互协同作用，其抑制血小板聚集的具体作用机制和靶点有待于进一步深入探讨。