阻塞性睡眠呼吸暂停综合征对缺血性脑卒中患者认知障碍的影响

陈剑豪 黄炼红 唐 毅 刘婉君 苏清平

1）福建省立医院，福建 福州 350001 2）福建医科大学省立临床医学院，福建 福州 350001 3）福建省老年医院，福建 福州 350001

缺血性脑卒中患者常伴随认知功能障碍，可表现为注意力、执行功能、记忆、语言和视觉操作能力的各种缺陷，认知功能障碍是缺血性脑卒中常见的后遗症之一［1-2］。前瞻性研究表明，缺血性脑卒中后1个月内出现视觉空间结构和记忆受损，同时可发生注意力及定向力障碍时，常预示着6个月后认知功能预后不良［3-5］。

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是睡眠时由于上呼吸道部分或全部阻塞而导致的间歇性气流减少或停止。OSA在成人中的患病率为2%～4%，阻塞性睡眠呼吸暂停的病理因素较为复杂，其特征是睡眠期间上呼吸道反复塌陷，在普通人群中很常见［6-8］。在卒中患者中，其患病率可能上升到72%，OSA是脑卒中的独立危险因素［9］。在一项包括2 000多名患者的系统回顾研究中，分别以呼吸暂停低通气指数（AHI）＞5、＞10 及＞20 为标准时，OSA的患病率为72%、63%及38%。OSA还与觉醒型脑卒中及反常栓塞有关［10］，还可通过加剧高血压、糖尿病和心血管疾病的严重程度而导致脑卒中［11］。OSA 可能会抑制脑卒中患者的康复，从而对脑卒中患者的预后产生负面影响。研究表明，脑卒中合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的功能性恢复时间长于非阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者［12］。OSA可以通过持续的气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）和上下颌骨前移治疗，适当的阻塞性睡眠呼吸暂停治疗不仅可以预防缺血性脑卒中的发生，还可改善脑卒中患者的预后［13-14］。

研究表明OSA 可使缺血性脑卒中患者的注意力、执行功能、视觉操作、精神运动能力和智力持续恶化，导致脑卒中患者康复困难［15-16］。然而，关于阻塞性睡眠呼吸暂停综合征严重程度与缺血性脑卒中患者认知功能障碍的关系研究较少，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征损害脑卒中患者认知功能的潜在病理生理机制也尚不清楚。本文将对伴随OSA的缺血性脑卒中患者的认知功能进行评定，明确OSA 的严重程度与认知功能障碍的关系，并探讨其可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2018-12—2020-12 于福建省立医院神经内科及康复科住院的缺血性脑卒中并伴OSA的196例患者为研究对象，后失访28例，最终纳入168 例。所有入选患者均在卒中发病2 周内进行睡眠呼吸监测及认知检查。168例脑卒中患者中，72例（42.86%）诊断为轻度OSA，96例（57.14.%）诊断为中、重度OSA。根据OSA 严重程度分为轻度OSA 组及中重度OSA组，2组性别、年龄、BMI、文化程度、病因、NIHSS 评分、mRS 评分、高血压、糖尿病、房颤、LDL、HbA1C、Hcy 等临床基线比较无明显差异（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 2组患者基线比较Table 1 Comparison of baseline in the two groups

1.2 纳入及排除标准纳入标准：（1）经神经科医生通过临床病史及影像学确诊的缺血性脑卒中患者，所有患者均首次诊断为缺血性脑卒中；（2）年龄30～80岁；（3）卒中后1内周入院；（4）呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）≥5 次/h；（5）能够参与睡眠研究和认知功能评估。排除标准：（1）严重、不稳定的医疗条件、呼吸衰竭或严重充血性心力衰竭病史者；（2）严重失语、神志不清或严重的精神障碍者；（3）中枢性睡眠呼吸暂停者；（4）任何先前诊断的睡眠疾病患者，包括发作性睡病、周期性肢体运动障碍和帕金森病相关睡眠障碍。根据AHI分级为轻度OSA 组（AHI 5～15）及中重度OSA 组（AHI＞15）。本研究通过福建省立医院医学伦理委员会审批通过。所有患者签署知情同意书。

1.3 检查方法所有脑卒中患者在发病2周内由我院睡眠科行多导睡眠图检查（夜间睡眠多导睡眠仪，Alice 5诊断睡眠系统，飞利浦）。AHI定义为平均每小时卧床呼吸暂停和低通气次数。AHI＜5为非阻塞性睡眠呼吸暂停患者；AHI 5～15为轻度睡眠呼吸暂停综合征；AHI 15～30为中度睡眠呼吸暂停综合征；AHI＞30为重度睡眠呼吸暂停综合征。

1.4 临床资料收集收集所有患者一般资料（性别、年龄、BMI、文化程度、吸烟、饮酒）及临床资料（缺血性脑卒中病因分型、高血压、糖尿病、心房颤动、低密度脂蛋白、糖化血红蛋白、血同型半胱氨酸）。采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评估缺血性脑卒中的情况，采用改良Rankin 评分量表（modified Rankin scale，mRS）评估患者的伤残情况。行头颅CT平扫或磁共振排除出血性脑卒中，行头颅MRI+弥散加权成像明确缺血性脑卒中情况。

1.5 认知功能评估对所有患者入院后3周及入院后6个月采用MoCA量表进行认知功能评估，评估的内容包括视空间与执行能力、命名、注意力、语言、抽象、延迟回忆及定向力。

1.6 统计学方法使用SPSS 25.0 对数据进行分析。计量资料符合方差齐性的数据使用均数±标准误（±s）表示，采用t检验；对不符合方差齐性检验的数据用中位数及四分位法描述，采取秩和检验。计数资料采用卡方检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入院3周后2组MoCA评分比较入院3周后，轻度OSA 组MoCA 总分高于中重度OSA 组，视空间与执行能力、命名、注意力、定向力得分均优于中重度OSA组（表2、图1）。

图1 入院3周后2组MoCA评分比较Figure 1 MoCA scores comparison between two groups after 3 weeks of admission

表2 入院3周后2组MoCA评分比较 （分，±s）Table 2 MoCA scores comparison between two groups after 3 weeks of admission （scores，±s）

表2 入院3周后2组MoCA评分比较 （分，±s）Table 2 MoCA scores comparison between two groups after 3 weeks of admission （scores，±s）

评分MoCA总分视空间与执行能力命名注意力语言抽象延迟回忆定向力轻度OSA组22.15±1.98 3.14±0.29 3.25±0.31 4.51±0.52 2.21±0.23 1.14±0.09 2.68±0.29 5.67±0.62中重度OSA组20.0±2.01 2.03±0.18 2.87±0.27 4.03±0.48 2.19±0.19 1.08±0.12 2.56±0.25 5.02±0.49 t值2.933 2.293 3.035 4.082 1.371 0.693 0.966 3.606 P值0.011 0.038 0.009 0.001 0.192 0.499 0.350 0.003

2.2 6 个月后2 组MoCA 评分比较6 个月后进行随访复诊，2 组MoCA 总分存在明显差异，轻度OSA组MoCA 得分明显优于中重度组，视空间与执行能力、命名、注意力、延迟回忆及定向力得分优于中重度OSA组（表3、图2）。

图2 6个月后2组MoCA评分比较Figure 2 MoCA scores comparison between the two groups after 6 months

表3 6个月后2组MoCA评分比较 （分，±s）Table 3 MoCA scores comparison between the two groups after 6 months （scores，±s）

表3 6个月后2组MoCA评分比较 （分，±s）Table 3 MoCA scores comparison between the two groups after 6 months （scores，±s）

评分MoCA总分视空间与执行能力命名注意力语言抽象延迟回忆定向力轻度OSA组22.65±2.17 3.34±0.32 3.68±0.27 4.65±0.54 2.46±0.31 1.44±0.11 3.59±0.28 5.71±0.71中重度OSA组20.0±1.99 2.24±0.14 2.93±0.29 4.25±0.47 2.44±0.24 1.38±0.12 2.72±0.28 5.13±0.51 t值5.682 3.010 2.214 3.691 0.437 1.870 4.320 4.004 P值0.000 0.009 0.044 0.002 0.121 0.082 0.001 0.001

3 讨论

阻塞性睡眠呼吸暂停在缺血性脑卒中患者中非常常见。研究表明OSA 与认知障碍相关，但目前并未见明确的OSA与卒中后认知功能障碍呈剂量相关的证据，且OSA 与脑卒中后认知功能障碍发生的具体机制也尚未阐明。

本研究显示，入院3周后轻度OSA组MoCA总分高于中重度OSA 组，视空间与执行能力、命名、注意力、定向力的得分均优于中重度OSA 组。患病后6个月轻度OSA 组MoCA 总得分仍明显优于中重度组，视空间与执行能力、命名、注意力、延迟回忆及定向力得分优于中重度OSA 组。本研究表明，不同严重程度的OSA与缺血性脑卒中患者的认知障碍改变相关，轻度OSA患者在缺血性脑卒中发生后，其在亚急性期及后遗症期的认知功能均优于中重度OSA患者，表明OSA 的分层可能是卒中后认知功能障碍的独立危险因素。在对认知障碍的具体内容进行进一步分析后发现，缺血性脑卒中伴随OSA 的患者主要在视空间与执行能力、命名、注意力、延迟回忆及定向力中出现障碍。在亚急性期，2组延迟回忆并未出现明显差别，但患病6 个月后轻度OSA 组延迟回忆得分优于中重度OSA组。

尽管有证据表明阻塞性睡眠呼吸暂停与认知障碍有关，但对于其具体的发生机制并没有完全被阐明。目前关于OSA与认知障碍的关系有两种主要理论：第一种理论认为，认知障碍是由于夜间睡眠不良造成的，持续时间较短且可逆，易导致日间困乏及注意力缺陷［17-18］。第二种理论认为，OSA可导致脑部的长期损伤，其病理机制表现为血管改变、神经损伤和细胞死亡，进而导致认知功能障碍［19］。有学者提出，由于慢性间歇性缺氧，活性氧簇和氧化应激增加，导致大脑皮质细胞死亡，从而导致认知功能障碍［20-22］。另一种机制则认为，由于睡眠碎片化或血气周期性变化而导致的血气异常和大脑稳态变化，损害了额叶和海马区功能，从而导致记忆功能和执行功能的缺陷［23］。尽管在过去的10～15 a间关于OSA和认知障碍的研究不断增加，但目前仍无法明确上述两种理论在OSA 所致脑卒中后认知障碍的具体机制，同时阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的严重程度与认知功能障碍之间是否存在剂量关系也尚未明确［24-26］。本研究则表明，OSA 的严重程度与认知障碍呈正相关。证据表明，OSA可损伤海马（参与记忆及学习）、丘脑（调控运动、感觉、觉醒）和杏仁核（参与情绪调节），并导致认知功能障碍［27-30］。OSA 介导的认知障碍可能是以扣带回功能连接错误为基础发生，这一结论与本研究结果有交集。本研究发现，卒中后6个月轻度OSA组延迟回忆优于中重度OSA组。延迟回忆所对应的脑功能及脑区为Papez环路，其具体通路为海马→穹窿→乳头体→乳头体丘脑束→丘脑前核→扣带回→内嗅皮层→海马，中重度OSA 可能影响该环路的生理功能，其涉及的Papez环路中包括扣带回［31-33］。OSA可能导致扣带回连接功能错误，从而阻断Papez 环路。另外，最近的一项荟萃分析发现，OSA可导致右侧杏仁核/海马复合体和岛叶皮质发生变化，从而影响前岛叶、后内侧额叶皮质及丘脑组成的神经网络系统，上述脑区与执行能力、命名、注意力及定向力相关，也可以解释OSA 导致以上功能减退的病理机制［34］。

本研究也存在一些局限性。首先，样本量有限；第二，缺血性脑卒中可能加重OSA严重程度，但在随访时并未对患者再次进行睡眠呼吸监测；第三，由于几乎所有患者患病前均未做过睡眠呼吸监测，故无法前瞻性地将患病前OSA严重程度与卒中后认知障碍程度进行关联。OSA的严重程度与缺血性脑卒中后认知功能障碍呈正相关，主要表现在视空间与执行能力、命名、注意力、延迟回忆及定向力方面。