卵巢低反应的研究进展

陈立群

摘要：随着医疗技术不断发展与创新，近年来辅助生殖技术（ART）被广泛运用于临床不孕不育病人治疗中，获得医师及不孕夫妻普遍认可。但是在进行控制性超促排卵过程中，病人出现不同卵巢反应性（包括卵巢高反应、卵巢正常反应及卵巢低反应），而临床针对卵巢不同的反應性，会进行个体化的促排卵方案制定。

关键词：卵巢低反应;控制性超促排卵;微刺激方案;研究进展

【中图分类号】 R711.75 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）13--01

在体外受精（IVF）/卵胞质内单精子注射（ICSI）-胚胎移植（ET）各环节中控制性超促排卵（COH）至关重要[1]。卵巢低反应（POR）作为COH治疗过程中常见反应之一，主要是指卵巢对外源性促性腺素（Gn）的刺激呈现不良反应状态[2]。POR以获卵数少、高周期取消率为主要表现，且临床妊娠几率较低（10%～20%）[3]。COH病人中出现POR占比为9%～24%，且近年来呈逐年递增趋势，因此采取科学合理的治疗方案尤为必要。本文针对卵巢低反应诊断标准，传统治疗方案不足之处及微刺激方案优势、药物作用机制、适用群体以及临床效果等方面展开综述，内容如下。

1. 卵巢低反应诊断

POR诊断以博洛尼亚标准为依据：（1）年龄达到并超过40岁，属于高龄不孕者或者已知存在其他具有获得性或遗传性因素造成自身卵泡减少;（2）既往存在由于卵泡发育低于3个情况而造成周期取消的病史（不包含微刺激治疗）;（3）卵巢储备功能出现异常：检测结果显示基础窦卵泡计数（AFC）<5～7个或抗苗勒管激素（AMH）<0.5～1.1ng/mL。上述3条中符合2条及以上者即可诊断为POR[4]。

2.传统治疗方案

辅助生殖技术中卵巢刺激占据重要地位，临床一直通过对卵巢进行刺激以达到获取更多卵母细胞的目的，从而对IVF治疗途中不足之处进行弥补，使得胚胎移植可以有多个选择。临床最常用卵巢刺激方案为促性腺激素释放激素（GnRH）联合外源性卵泡刺激素（FSH）。但是其存在诸多不良反应：（1）卵泡过多发育会导致体内激素水平发生变化，使得卵子胚胎质量及子宫内膜容受性受到影响，导致OHSS风险上升;（2）卵母细胞容易出现非整倍体情况，且胚胎染色体发生异常情况较多;（3）超量排卵引发的远期卵巢癌风险增加;（4）GnRHa会对颗粒细胞E2合成形成阻碍，对于胚胎着床与妊娠维持具有不利影响;（5）疗程漫长、程序复杂且价格昂贵，病人往往容易存在过重的身心负担[5]。因此临床有学者提出治疗过程中选择“微刺激”疗法，即对卵巢使用小剂量促排卵药物。

3. 微刺激方案

3.1微刺激方案优势

微刺激方案主要优点为经济实惠、简单便捷以及可重复性高等，其主要在不对垂体进行进行降调节前提下，单纯使用药物（如尿促性腺素、克罗米芬等）促排卵[6]。近年来临床针对卵巢低反应病人逐渐采用微刺激方案进行治疗，发现微刺激方案相比常规促排卵方案，优势如下：药物使用剂量极少，与生理状态更为接近，因此所获取的卵母细胞质量更佳，尤其是针对部分促排卵未获得优质胚胎的病人，选择微刺激方案既能够避免浪费医疗资源，促进卵母细胞利用效能提高，从而减少促排卵治疗所造成的诸多母婴并发症，又能够提高IVF/ ICSI治疗性价比。微刺激方案可以通过注射次数的缩减、药物影响的降低，一定程度上减少取卵手术引起的疼痛与不适感，从而明显减轻病人心理压力，且有利于病人术后活动;其对卵巢及激素水平不会形成较大干扰，因此在每次进行促排卵后无需等待卵巢恢复时间，且损伤轻微，可重复多次取卵[7]。相关研究发现，尽管用常规IVF方案获得的胚胎数量是用微小刺激IVF方案获得的两倍，但用常规IVF方案获得的2倍体胚胎数量并不高于用微小刺激IVF方案获得的胚胎数量多[8]。

3.2来曲唑（LE）促排卵

LE属于芳香化酶抑制剂，其促排卵原理主要通过以下三点体现：（1）LE通过对芳香化酶活性发挥抑制作用从而阻碍内源性雌激素合成，导致雌激素无法正常发挥其负反馈作用，促使下丘脑大量分泌GnRH，进一步对垂体产生刺激，生成更多Gn，从而达到促进卵泡生长及发育的目的;（2）LE对雄激素转变为雌激素过程具有一定抑制效果，从而导致卵巢内部雄激素大量堆积，使得雄激素处于相对较高环境中，以此提高卵泡对FSH的反应性;（3）LE还可以对机体分泌胰岛素样生长因子-1（IGF-1）及其他相似因子起到促进作用，使得卵巢敏感度上升，对外源性Gn具有较大反应性，与FSH发挥协同作用共同促进卵泡生长发育[10-11]。

3.3克罗米芬（CC）促排卵

CC促排卵的药物机制是：CC属于非甾体制剂，为人工合成药物，其结构与己烯雌酚相近，其主要通过对雌激素发挥拮抗作用进而影响下丘脑，与雌激素受体结合，使内源性的雌激素的负反馈作用不能正常发挥，从而使下丘脑生成更多的GnRH，进一步刺激垂体产生更多的Gn，对卵泡生长、发育、成熟以及排卵均具有促进作用;另外，CC又能对雌激素对垂体的正反馈调节作用形成抑制，防止内源性LH峰出现，避免发生排卵提前的情况。CC半衰期较长药效持久（达6h）[12-13]。徐晓航[14]等人报告指出，采用CC与LE联合微刺激促排卵方案新鲜周期临床妊娠率较高，且能够减少对内膜容受性的不良影响，是POR病人可行的促排卵方案。

3.4微刺激方案适用群体

卵巢储备能力下降、卵巢低反应者，特别是不孕症高龄病人为微刺激方案主要适用群体。针对POR已预期病人，微刺激方案受精率正常，且有较高几率获得MⅡ卵，而针对POR未预期病人，微刺激方案能够促使其Gn用量与天数减少，但对其助孕结局并无改善作用。

3.5 临床效果

微刺激方案相较于传统方案，操作简单，可以在促排卵过程中减少Gn用量并降低OHSS发生风险。促排卵治疗中Gn大剂量使用，可能会导致染色体、卵母细胞发生异常情况增多，进而对胚胎种植及发育产生影响。传统促排卵方案存在药物注射、激素测定及超声检查等操作频繁，导致病人心理压力增加、经济负担沉重，容易造成治疗信心丧失，进而选择中途放弃助孕。此外，还有研究发现，传统促排卵方案治疗后病人产后发生抑郁症几率较大。

参考文献：

[1]Valkenburg， Olivier，van Santbrink， Evert J. P.，Konig， Tamar E. et al.Follicle-stimulating hormone receptor polymorphism affects the outcome of ovulation induction in normogonadotropic （World Health Organization class 2） anovulatory subfertility[J].Fertility and Sterility： Official Journal of the American Fertility Society， Pacific Coast Fertility Society， and the Canadian Fertility and Andrology Society，2015，103（4）：1081-U292.

[2]黄馨月，杨一华，冯煜，等.卵泡期高孕激素状态下促排方案与微刺激方案在卵巢低反应患者应用效果的Meta分析[J].生殖医学杂志，2019，28（10）：1212-1218.

[3]Bian， Jiang，Shao， Hongfang，Liu， Hua et al.Efficacy of the Levonorgestrel-Releasing Intrauterine System on IVF-ET Outcomes in PCOS With Simple Endometrial Hyperplasia[J].Reproductive sciences，2015，22（6）：758-766.

[4]李静，乔洪武，王兴玲，等.两种微刺激方案在卵巢低反应患者的自身对照分析[J].中国妇幼健康研究，2017，28（8）：950-951，960.

[5]陈英，梁辉，王娜，等.微刺激联合黄体期促排卵对卵巢低反应患者体外受精——胚胎移植中的效果观察[J].贵州医药，2018，42（2）：179-181.

[6] Wang， Hai-Yan，Zheng， Peng-Sheng.A Comparison of the Efficacy of Two Doses of Letrozole Alone or with Continuous Recombinant Follicle-Stimulating Hormone for Ovulation Induction in Anovulatory Women[J].Gynecologic and obstetric investigation，2015，79（4）：250-255.

[7]孔娜，劉景瑜，陈华，等.微刺激全部胚胎冷冻方案在常规体外受精-胚胎移植失败的卵巢低反应患者中的应用[J].中华生殖与避孕杂志，2017，37（8）：614-618.

[8]周莉娜，陈威，吴煜，等.拮抗剂方案与微刺激方案对卵巢低反应患者体外受精-胚胎移植结局的比较[J].国际生殖健康/计划生育杂志，2019，38（5）：374-377，388.

[9]李哲，张俊韦，胡继君，等.卵巢低反应患者微刺激促排卵取卵后继续黄体期促排卵的临床效果观察[J].中华生殖与避孕杂志，2019，39（4）：269-273.

[10]夏军燕.来曲唑微刺激在高龄卵巢低反应患者IVF-ET中的应用[J].中国处方药，2019，17（7）：111-112.

[11]Check， J. H.，Wilson， C.，Cohen， R. et al.Mid-luteal phase injection of subcutaneous leuprolide acetate improves live delivered pregnancy and implantation rates in younger women undergoing in vitro fertilization-embryo transfer （IVF-ET）[J].Clinical and experimental obstetrics and gynecology，2015，42（4）：427-428.

[12]莫莉菁，付伟平，朱琴，等.微刺激促排卵在卵巢低反应不孕患者中的应用[J].生殖医学杂志，2019，28（6）：649-654.

[13]Peeraer， Karen，Debrock， Sophie，De Loecker， Peter et al.Low-dose human menopausal gonadotrophin versus clomiphene citrate in subfertile couples treated with intrauterine insemination： a randomized controlled trial[J].Human Reproduction，2015，30（5）：1079-1088.

[14]徐晓航，张翠莲，张少娣，等.来曲唑联合克罗米芬促排卵在卵巢低反应患者中的应用[J].中国计划生育和妇产科，2018，10（11）：84-87，96.