胃癌多重药耐药性研究进展

摘要：胃癌是威胁人类健康的重大疾病之一，疾病发展初期并无明显症状，为此在就诊的患者中多已经进入到中晚期。胃癌能够发生在任何的部位，发生率较高的部位包括胃窦、胃小弯等，在疾病进展中可扩散到其他脏器，为此，在治疗期间多会采用化疗治疗手段。但有部分患者基于种种因素的影响导致其出现多重耐药情况，具体表现为对化疗药物不敏感，进而影响到治疗效果。此种问题的出现引起了相关领域的关注，也呈现出各种研究资料，而文章中将对以往关于胃癌多重耐药性的研究结论进行查阅与分析，并将其综述如下。

关键词：胃癌;化疗;耐药性

【中图分类号】 R322.4+4 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）13--01

胃癌发生的早期阶段，多数患者可经内镜直接切除，达到治愈效果，且5年生存率较高。但是，当前还没有快捷简便的筛查手段能够对胃癌进行早期筛查，且胃癌的早期症状与胃肠炎等疾病较为相似，导致患者多在疾病发展到中期阶段才会到医院就诊，极大地降低了胃癌的治愈率。在医学技术的不断进步下，对于各种疾病的治疗办法与治疗理念等均发生了转变。而对于胃癌的治疗中，传统医学环境下多会采取大范围切除或标准化统一切除理念也在逐步发生变化。现代医疗环境下更倾向于关注安全与患者生活质量的个性化手术方案选择。在针对性治疗中，化疗一直作为主要治疗手段存在，对于杀灭癌细胞或控制病情发展具有重要意义。但耐药性的产生会导致患者对化疗药物的敏感度降低，甚至于没有反应，致使化疗药物无法发挥出其应有的效果。对于此，认为开展对胃癌患者多重耐药性问题的研究具有其必要性，而下文中将从胃癌发病机制与化疗药物敏感性以及多重耐药机制等几个方面进行已有研究资料的总结。

1胃癌的发病机制研究

1.1环境及饮食对胃癌的影响

朱艳丽（2018）等学者指出，环境与饮食属于胃癌发生的主要影响因素。其环境具体所指向的是在不同地域中胃癌的发生率可能会存在一定差异，而饮食则是患者的饮食习惯会影响到胃癌的发生风险[1]。以我国胃癌患者为例，疾病的发生存在着一定的地域性特征，西北与东部沿海地区胃癌的发生率较高，分析其原因可能为，该地区人们长时间使用熏烤、腌制的食物，而这些食物中存在着致癌物质，具体包括亚硝酸铵、真菌毒素等。

1.2诱发胃癌发生的感染因素

杨巧红（2018）等学者指出，胃癌的发生与感染之间存在着重要关联。基于幽门螺杆菌等感染的进一步发展，可诱发胃癌[2]。另外还发现Hp致病力的程度与菌体内以及分泌的多种毒力因子存在重要关联。此类型因子可凭借形式进一步分为菌体蛋白与分泌型蛋白，而菌体蛋白对于Hp感染具有着一定的影响作用，分泌型蛋白可借助于向菌体外分布而引发某种疾病。

1.3癌前病变与基因

Mao Z（2019）提出，在常见胃病中，例如胃息肉与慢性萎缩性胃炎等，在发展中多会存在慢性炎症的发展，而此种发展对于癌症的发生具有一定促进作用。癌前病变系具体是发生癌变风险较高的胃黏膜病理组织学出现转变，是一种建立在良性上皮组织转化为癌期间整个过程的交界性病理变化[3]。

韩晓东（2019）以遗传与分子生物学视角进行了胃癌疾病的分析，在其报告中显示，若一个人患有胃癌，则具有血缘关系的人发生胃癌的风险要明显高出其他人。胃癌的癌变过程会受到多种因素的影响，与癌基因以及抑癌基因的变化之间也存在着某种关联。在进展期胃癌中，患者主要会出现腹部不适等情况，在疾病的继续发展下可表现为呕吐、乏力、眩晕等。在疾病发展到晚期，则可表现为消瘦、营养不良、贫血等，逐渐威胁到患者的生命安全[4]。

2胃癌患者的化疗药物敏感性研究

张斌忠（2018）等学者提出，对胃癌的集中生物学特征与化疗药物的敏感性之间的关系进行了研究[5]。其调查结果显示出，低分化胃癌、非倍体癌细胞、具高增殖活性的胃癌对于化疗药物较为敏感。淋巴结转移灶与原发灶对比对于化疗药物的敏感性更高，但肝转移灶对于化疗药物并不敏感。此研究结果代表着，胃癌自身的生物学特征直接或间接地影响到化疗的治疗效果。

3胃癌多重耐药机制及相关因子研究

3.1MDP1/P-gp途径

宗燕（2018）等学者提出，MDR1作为较具有代表性的耐药基因，能够生成P-糖蛋白，分子量是170kD[6]。P-gp是一种具有能量以来性的药泵，可与某种抗肿瘤药物以及其他药物实现结合。P-gp与抗肿瘤药物实现结合后，对于肿瘤细胞具有着一定的杀害作用，后期可产生MDR。P-gp表达与生物碱类抗肿瘤药物的耐药性存在着某种关联。同时与抗代谢药物等并未呈现出交叉耐药情况。另外，调查结果显示出，P-gp除经典药泵功能之外，可经由干扰信号传导通路核因子-kB，造成凋亡抑制，致使腫瘤MDR发生。

3.2多重耐药相关蛋白

Zhang H（2019）指出，MRP也就是多重耐药蛋白是一种相对分子量190kD的能量依赖性蛋白，与MDR之间存在着重要关联，且自身作用的发挥过程与P-gp相近[7]。MRP存在着通过其他机制发挥耐药作用的可能性，能够促使化疗药物从原有的胞核内部进入到胞质内部，做造成的后果是不能够到达预先设计的靶点。

3.3谷胱甘肽-S-转移酶-π

屈涛（2019）等提出，GDT-π作为具有细胞解毒功能的蛋白家族，其自身功能较多。在酶催化反应与谷胱甘肽结合后，其水溶性会得到极大增长，促进药物代谢，经由此进一步强化抗肿瘤药物的作用发挥[8]。GDT-π在众多肿瘤组织中均能够发现其表达水平的明显上升，为此认为其与肿瘤耐药之间存在的关联较为密切，而常见耐药物主要为阿霉素等。

3.4凋亡相关基因异常、热休克蛋白与胃癌耐药

刘丽坤（2018）提出，大量抗肿瘤药物的作用发挥均建立在诱导肿瘤细胞凋亡基础之上[9]。常见的抗肿瘤药物涵盖着大分子合成抑制剂、DNA损伤剂等。Bax/Bcl-xs的作用主要是推动癌症细胞的凋亡，于耐药的白血病细胞系以及卵巢癌细胞系中可观察到其表达水平的明显下降。在胃癌耐药细胞系中，其会呈现出低表达情况。

4抗肿瘤多重耐药措施

Taheri M（2018）等学者指出，抗肿瘤多重耐药的有效办法主要包括以下几种：第一，加温。在大量临床实践中能够总结出，肿瘤热疗是外科手术与放化疗治疗之外的一种辅助治疗方法，适当的热疗可促使肿瘤细胞的MDR出现转变。第二，化疗与热疗的联合。两种办法对于肿瘤细胞均具有高度杀伤力，也是胃癌治疗期间以及逆转MDR的全新手段[10]。第三，中西药联合逆转MDR。借助于西药逆转下有效药物浓度剂量较大，同时患者可出现众多不良反应，为此在临床应用期间会受到限制。而中药的应用能够达到解读的作用，同时不会增加不良反应，但存在的问题是中药在应用期间特异性不足。为此，可尝试将中西药进行联合应用，弥补各种的不足，发挥出更大的逆转效果。第四，多酚类的合理应用。茶多酚具体所指向的是所有茶叶中的多酚类型物质，能够直接在茶叶中进行提取，其抗肿瘤效果较为理想。在应用期间茶多酚可有效限制络氨酸激酶活性，进而阻断信号通路，经由干扰蛋白酶活性最终发挥出逆转效果。

5结论

在化疗治疗的胃癌患者中，影响化疗效果的主要因素之一便是多重耐药性的形成。多重耐药的特征是肿瘤细胞一旦对一种化疗药物产生耐药情况，则对于非同一类型的多种结构与作用方式也会呈现出不同的交叉耐药性。为此，在治疗期间还需要加强对患者药物敏感性的关注，控制多重耐药性的发生，为稳定治疗效果奠定基础。

参考文献：

朱艳丽，赵金涛，刘亮，等.MicroRNA-17-5p通过抑制PTEN表达促进胃癌的化疗药物抗性[J].微量元素与健康研究，2018，035（003）：8-9.

杨巧红，张新江，杜清，等.胃癌靶向治疗机制及中西医药物治疗情况的研究进展[J].转化医学电子杂志，2018，005（009）：34-42.

Mao Z，Wu Y，Zhou J，et al.Salinomycin reduces epithelial–mesenchymal transition-mediated multidrug resistance by modifying long noncoding RNA HOTTIP expression in gastric cancer cells[J].Anti-Cancer Drugs，2019，30（9）：892-899.

韓晓东，姜晓佳，郭兰洁.幽门螺杆菌与胃癌细胞多药耐药的关系及机制研究[J].饮食保健，2019，006（037）：6-7.

张斌忠，何春华，王胤达，等.幽门螺杆菌与胃癌细胞多药耐药的关系及机制研究[J].中华医院感染学杂志，2018（7）：975-978.

宗燕.甲基化CpG结合蛋白2在胃癌中的表达及其对胃癌细胞多药耐药性的作用[J].影像研究与医学应用，2018，002（012）：25-27.

Zhang H，Jiang H，Zhang H，et al.Ribophorin II potentiates P-glycoprotein-and ABCG2-mediated multidrug resistance via activating ERK pathway in gastric cancer[J].International Journal of Biological Macromolecules，2019，128：574-582

屈涛，张弘刚，张昕，等.微小RNA-422a在胃癌组织中的表达及参与多柔比星耐药的机制研究[J].中国药师，2019，022（010）：1790-1794.

刘丽坤，宋微，郝淑兰，等.生脉注射液含药鼠血清对人胃癌细胞多药耐药性的逆转作用及可能机制[J].中华中医药杂志，2018，033（009）：4204-4208.

Taheri M，Jamialahmadi K，Kalalinia F.Expression of oncoprotein gankyrin in drug resistant and sensitive cancer ovarian and gastric cancer cell lines[J].Journal of Mazandaran University of Medical Sciences，2018，28（161）：12-23.

作者简介：姚志敏（1986-3-），女，土家族，湖北长阳人，主治医师，本科，研究方向：肿瘤内科。