左心室压力-应变环对比观察脂质体多柔比星与表柔比星对乳腺癌患者左心室功能的影响

张哲元，吕琼芳，冉洪玲，胡 佳，曾 曦，袁新春*

(1.南昌大学第一附属医院超声医学科，江西 南昌 330006；2.宜丰县人民医院超声室，江西 宜春 336300)

全球癌症流行统计报告[1]显示，乳腺癌已超越肺癌而成为女性发病率最高的恶性肿瘤。化学治疗(简称化疗)是乳腺癌治疗过程中的重要一环，其中蒽环类药物具有重要价值，但传统蒽环类药物的不良反应较为严重，限制了其临床应用。脂质体多柔比星(pegylated liposomal doxorubicin， PLD)为蒽环类药物的新剂型，不良反应发生率相对较低[2]，但其心脏毒性仍不容忽视。左心室压力-应变环(left ventricular pressure strain loop， LV PSL)是可用于定量获取左心室心肌做功参数的超声新技术，能敏感地反映左心室功能变化[3-4]。本研究采用LV PSL对比观察PLD及传统蒽环药物表柔比星(epirubicin， EPI)化疗对乳腺癌患者左心室功能的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2020年5月—2021年4月78例于南昌大学第一附属医院首次接受化疗的女性乳腺癌患者，年龄27～60岁，平均(44.6±7.3)岁。纳入标准：①经病理学证实乳腺癌；②无心脏瓣膜病、冠状动脉疾病、心肌疾病、心包疾病及心律失常等。排除标准：①胸腔透声差，无法获取清晰图像；②未按照预期化疗方案进行治疗。根据化疗方案对患者进行分组：PLD组40例，年龄33～60岁，平均(45.3±6.9)岁，共化疗8个周期，每周期21天，前4个周期方案为盐酸PLD(30 mg/m2体表面积)+环磷酰胺(500 mg/m2体表面积)，序贯紫杉醇(80 mg/m2体表面积)或紫杉醇(80 mg/m2体表面积)+赫赛汀(6 mg/kg体质量)；EPI组38例，年龄27～59岁，平均(43.9±7.9)岁，盐酸EPI剂量为80 mg/m2体表面积，其余与A组相同。另招募30名性别、年龄相匹配的健康志愿者作为对照组，年龄25～59岁，平均(43.7±8.1)岁。本研究经医院伦理委员会批准[编号：(2020)医研伦理第(69)号]，受试者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用GE Vivid E9系列多普勒超声成像仪，配备M5Sc相控阵探头，探头频率1.5～5.0 MHz，帧频50～80帧/秒。于患者化疗前及化疗第4周期结束时行超声心动图检查，检查前测量血压；嘱受试者左侧卧，同步连接心电图，记录其心率。由1名具有5年以上工作经验的超声科医师扫查心脏，存储左心室长轴切面图像，并通过频谱多普勒获取主动脉瓣瓣口、二尖瓣瓣口血流频谱图，依次存储4～5个心动周期的心尖四腔、两腔及三腔切面动态图像。

1.3 图像分析 将图像导入Echo PAC工作站，由2名具有3年以上工作经验的超声科医师测量左心房前后径(left atrial diameter， LAD)、室间隔舒张末期厚度(interventricular septum thickness at end-diastolic， IVSD)、左心室收缩末期内径(left ventricular end-systolic diameter， LVESD)及左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter， LVEDD)；以双平面Simpson法获得左心室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume， LVEDV)及左心室射血分数(left ventricular ejection fraction， LVEF)。选择二尖瓣及主动脉瓣频谱图像，获得二尖瓣和主动脉瓣的启闭时间；采用三点法依次于心尖四腔、两腔及三腔切面描画心内膜并加以手动调整，直至图像追踪满意后获得结果，完成分析3个切面后获得LV PSL图及整体纵向应变(global longitudinal strain， GLS)、整体做功指数(global work index， GWI)、整体做功效率(global work efficiency， GWE)、整体有用功(global constructive work， GCW)及整体无用功(global waste work， GWW)。每名医师测量以上参数各3次，计算平均值。

1.4 统计学分析 采用SPSS 23.0统计分析软件。以±s表示符合正态分布的计量资料，采用单因素方差分析比较3组间基本资料及超声参数差异，两两比较采用LSD-t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料 PLD组、EPI组与对照组受试者年龄、心率、血压及体表面积差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

2.2 常规超声参数 PLD组、EPI组化疗前及化疗4个周期后LAD、IVSD、LVESD、LVEDD、LVEDV、LVEF与对照组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表2。

2.3 应变及心肌做功参数 化疗前，PLD组、EPI组与对照组应变及心肌做功参数差异均无统计学意义(P均>0.05)。化疗4个周期后，PLD组GWI、GWE及GCW均低于而GWW高于对照组(P均<0.05)，EPI组GLS、GWI、GWE及GCW均低于而GWW高于对照组(P均<0.05)；且PLD组GLS、GWI、GWE及GCW均高于EPI组(P均<0.05)。见表3及图1。

3 讨论

蒽环类药物属细胞毒性抗肿瘤药物，抑制肿瘤效果显著，对多数类型乳腺癌均为首选化疗用药。传统蒽环类药物在发挥药效的同时伴有不良反应，心脏毒性被认为是最严重的不良反应之一，且随着剂量累积，其所致心脏损伤往往不可逆转[5-6]。PLD为新剂型蒽环类药物，基于PLD的化疗方案可获得与传统蒽环类药物相似的疗效，而不良反应发生率较低[7]。

既往关于PLD导致心脏毒性的研究[8]主要基于心电图及LVEF变化。心电图结果易受诸多因素干扰，且特异度不高，无法量化分析心脏功能改变。LVEF是临床广泛应用的评估左心功能的指标，但敏感度较低[2]。斑点追踪成像(speckle tracking imaging， STI)是目前广受关注的超声心动图技术，通过STI获得的应变参数能够很好地反映心肌收缩能力，但左心室后负荷导致低估心肌应变[9]，难以反映其最真实的功能状态[10]。LV PSL是由二维STI衍生而来的超声新技术，通过将应变参数与以袖带法测得的肱动脉血压相拟合，可获得能够更加准确反映左心室心脏功能的心肌做功参数，且该参数与心导管检查结果高度相关[4,10]。

表1 乳腺癌患者与健康人基本资料比较

表2 乳腺癌患者化疗前、化疗4个周期后与健康人左心室常规二维参数比较

表3 乳腺癌患者化疗前、化疗4个周期后与健康人左心室应变及心肌做功参数比较

图1 左心室LV PSL结果图 A.PLD组患者，44岁，化疗4个周期后； B.EPI组患者，43岁，化疗4个周期后； C.对照组受试者，42岁

本研究EPI组经4个周期化疗后GLS、GWI、GWE及GCW均低于对照组，而其GWW高于对照组，与既往研究[11]结果相符，提示在LVEF尚未发生明显变化时，心肌做功参数已经能够敏感地反映早期亚临床心肌损伤；PLD组4个周期化疗后GWI、GWE及GCW均低于、而GWW高于对照组，但其GLS却与对照组无明显差异，表明采用PLD化疗同样会损伤心脏功能，且心肌做功参数可在GLS尚未明显变化时即已发生改变，可能因蒽环类药物致心电图Q-T间期离散度增加、影响心肌收缩同步性[12]，导致心肌应变能力尚处于正常状态时，心肌做功能力已发生减退。比较化疗后PLD组与EPI组参数，发现PLD组GLS、GWI、GWE及GCW均低于EPI组，而GWW未见明显差异，可能与收缩期心肌伸长及等容舒张期心肌缩短的心肌占整体心肌比例较小有关[13]。以上结果表明，PLD对化疗患者心脏的损伤程度低于EPI，主要原因在于脂质体的保护作用大大减低了药物在血浆中的降解程度[14]，使PLD所需给药浓度低于EPI；且脂质体的粒径、高通透性及滞留效应利于药物持续向肿瘤聚集，使药物在肿瘤组织中的浓度高于正常组织[15]。

本研究的主要不足：①因后期化疗方案差异较大，未分析化疗8个周期后的参数；②LV PSL基于斑点追踪成像，对图像质量要求较高，部分患者已切除左乳或左乳内置静脉输液港，可能影响图像质量。

综上所述，PLD用于乳腺癌化疗对患者心脏造成的损伤低于EPI；通过 LV PSL心肌做功参数可敏感地早期发现化疗药物所致亚临床心脏损伤，为临床选择化疗方案提供参考。