老年髋关节置换术患者血清IL-6、TNF-α水平与术后慢性疼痛的关系研究*

李娜

（天津医科大学总医院 骨关节外科，天津 300052）

老年人股骨、胫骨骨折发生率较高。对符合手术指征的老年患者及时行髋关节置换术可有效恢复其下肢功能并提升生活质量，但部分患者出现术后慢性疼痛，可直接影响手术效果甚至导致焦虑、抑郁等[1-2]。术后慢性疼痛病程较长且病情复杂，具体发病机制尚不明确，有文献[3]指出术后慢性疼痛在不同手术后的发生率为5%～65%，其中骨科手术发生率较高。寻找可早期预测术后慢性疼痛发生的有效指标具有重要意义。已有研究[4]发现在乳房切除患者术后慢性疼痛早期有明显炎症反应，推测炎症反应在术后慢性疼痛发生、发展中起重要作用。但炎症反应与老年髋关节置换术患者术后慢性疼痛的关系尚不明确。本文探讨炎症指标白细胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）在早期预测老年髋关节置换术患者术后慢性疼痛中的作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年12月—2019年5月在天津医科大学总医院进行髋关节置换术的老年患者90例作为研究对象。纳入标准：①接受半髋关节或全髋关节置换术治疗者；②年龄≥60周岁；③临床资料完整、接受规律随访。排除标准：①既往有脑出血、脑梗死病史；②有镇痛药物过敏史或者药物成瘾史；③随访期内有抗抑郁药物或者镇静药物服用史；④合并严重心肝肾功能不全；⑤合并慢性阻塞性肺疾病、哮喘等慢性疾病，或入院时合并其他活动性感染。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者或者其直系亲属签署知情同意书。

1.2 分组及术后慢性疼痛诊断标准

根据患者术后6个月是否存在术后慢性疼痛分为术后慢性疼痛组20例，无术后慢性疼痛组70例。术后慢性疼痛的诊断标准参照文献[5]：外科手术或组织损伤后，持续愈合过程≥3个月的疼痛状态持续存在或者逐渐增强。同时排除由急慢性感染、恶性肿瘤等其他因素所引发的疼痛。

1.3 观察指标

两组患者的性别、年龄、体质量指数（BMI）、术中出血量、术中输血量、手术时间、手术类型、术后镇痛方式、术后24 h数字等级评定量表（numeric rating scales,NRS）评分、吸烟、饮酒。

1.4 酶联免疫吸附试验（ELISA）检测患者的IL-6、TNF-a水平

于术前24 h、术后24 h、术后3 d、术后7 d抽取两组患者肘静脉血5～6 mL，3 000 r/min离心10 min，取上清液，保存于-20℃冰箱冷冻待测。采用ELISA法分别测定两组患者的血清IL-6、TNF-α水平，严格按照ELISA试剂盒（购自上海西唐公司）说明书操作。将标准品和本实验样本加入试剂盒的反应孔内，孵育后在酶标仪450 nm波长处检测每个反应孔的吸光度值，绘制标准品吸光度曲线、得到线性方程，将本研究样本的吸光度值代入方程，计算IL-6、TNF-α水平。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较采用χ2检验；影响因素的分析用多因素Logistic回归模型；绘制ROC曲线。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的IL-6、TNF-α水平比较

两组患者的IL-6、TNF-α水平比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点的IL-6、TNF-α水平有差异（F=11.954和15.384，均P=0.000）；②两组的IL-6、TNF-α水平有差异（F=20.341和34.192，均P=0.000），两组术后24 h、术后3 d、术后7 d的IL-6、TNF-α水平均较术前升高，术后慢性疼痛组术后24 h、术后3 d、术后7 d的IL-6、TNF-α水平均高于非术后慢性疼痛组；③两组的IL-6、TNF-α水平变化趋势有差异（F=12.393和20.781，均P=0.000）。见表1。

表1 两组患者各时间点IL-6、TNF-α水平比较（pg/mL，±s）

表1 两组患者各时间点IL-6、TNF-α水平比较（pg/mL，±s）

组别术后慢性疼痛组无术后慢性疼痛组n 20 70 IL-6术前24 h 5.29±0.68 5.27±0.62术后24 h 8.54±0.92 7.11±0.76术后3 d 14.39±2.85 10.83±1.97术后7 d 8.37±0.85 6.58±0.75 TNF-α术前24 h 7.11±0.84 7.09±0.76术后24 h 9.46±1.10 8.35±0.97术后3 d 15.07±1.97 11.76±1.39术后7 d 10.30±0.87 9.16±1.05

2.2 两组患者的临床资料比较

两组患者的性别构成、年龄、BMI、术后镇痛方式、吸烟比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者的术中出血量、术中输血量、手术时间、手术类型、术后24 h NRS评分、饮酒比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者的临床资料比较

2.3 老年髋关节置换术患者术后慢性疼痛发生的影响因素

将老年髋关节置换术患者术后慢性疼痛作为因变量（1=术后慢性疼痛，0=无术后慢性疼痛），将术中出血量，术中输血量，手术时间，手术类型，术后24 h NRS评分，饮酒，术后24 h、术后3 d、术后7 d的IL-6和TNF-α水平作为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示：术中出血量[O^R=1.945（95%CI：1.427，2.234）]、手术时间[O^R=1.655（95%CI：1.307，1.938）]、术后24 h NRS评分[O^R=2.453（95%CI：1.847，3.271）]、术后3 d IL-6水平[O^R=2.210（95%CI：1.625，2.758）]及术后3 d TNF-α水平[O^R=2.063（95%CI：1.505，2.460）]是老年髋关节置换术患者术后慢性疼痛发生的危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 老年髋关节置换术患者术后慢性疼痛影响因素Logistic回归分析参数

2.4 术后3 d IL-6和TNF-α对老年髋关节置换术患者术后慢性疼痛发生的预测价值

术后3 d IL-6预测老年髋关节置换术患者术后慢性疼痛发生的截断值为13.75 pg/mL，AUC为0.830（95%CI：0.741，0.919），敏感性、特异性分 别 为80.0%（95%CI：0.687，0.886）、70.0%（95%CI：0.457，0.881）；术后3 d TNF-α预测老年髋关节置换术患者术后慢性疼痛发生的截断值为13.30 pg/mL，AUC为0.797（95% CI：0.689，0.905），敏感性、特异性分别为72.9%（95%CI：0.699，0.828）、65.0%（95%CI：0.408，0.846）。见图1、2。

图1 术后3 d IL-6预测老年髋关节置换术患者术后慢性疼痛发生的ROC曲线

图2 术后3 d TNF-α预测老年髋关节置换术患者术后慢性疼痛发生的ROC曲线

3 讨论

术后慢性疼痛是影响髋关节置换术后肢体功能的最主要因素之一，但目前该病的发病机制不明，给临床早期干预带来一定难度[6-8]。SCHNABEL[9]的研究指出术后慢性疼痛可能由急性神经性疼痛过渡而来；TALBOT等[10]的研究发现开胸或胸腔镜手术患者术后血清IL-6等炎症介质水平发生明显变化，提示术后慢性疼痛可能与中心及周围炎症相关，在日后术后慢性疼痛预防时必须考虑该点。炎症指标IL-6、TNF-α已被发现在全髋关节置换术后出现水平波动[11-14]。本研究结果发现，术后慢性疼痛组术后1周内不同时间点的IL-6、TNF-α水平均升高，且高于无术后慢性疼痛组，提示术后早期炎症指标IL-6、TNF-α可能参与后续术后慢性疼痛发生。

关于IL-6、TNF-α与手术疼痛的关系已有部分研究报道。ZHOU等[15]的研究发现老年患者髋关节置换术后IL-6水平较高，术前静脉注射氟比洛芬可降低其水平并减轻患者的主观疼痛程度；SONG等[16]认为激活大鼠脊髓内抗TNF-α、IL-10的细胞因子可减轻神经痛及术后疼痛。为明确术后早期IL-6、TNF-α在老年髋关节置换术患者术后慢性疼痛中的具体作用，本研究采用多因素Logistic回归分析，发现：术中出血量、手术时间、术后24 h NRS评分、术后3 d IL-6及TNF-α水平是此类患者术后慢性疼痛发生的独立危险因素。术中出血量较多、手术时间较长可致术中创伤增加及免疫功能削弱等而导致术后急性应激状态出现及感染发生，增加疼痛介质产生并降低机体疼痛阈值[17-18]。术后24 h NRS评分直接反映患者术后24 h的主观疼痛程度，除骨折端疼痛外可能还涉及神经体液、痛觉传导变化，这些因素若不及时排除可能导致术后疼痛迁延不愈甚至逐步增强，最终导致术后慢性疼痛发生[19-22]。老年髋关节置换术患者术后1周内IL-6、TNF-α水平均呈异常升高，其中术后3 d IL-6、TNF-α水平达峰值，术后3 d IL-6、TNF-α水平是术后慢性疼痛发生的独立危险因素，证实术后早期炎症指标峰值水平对老年髋关节置换术患者术后慢性疼痛存在有直接影响。但是，关于术后早期血清IL-6、TNF-α水平升高促进老年髋关节置换术患者术后慢性疼痛发生的具体机制不明，有待后续进一步研究。

术后慢性疼痛病程漫长且对患者的正常躯体功能及生活均带来巨大负面影响，早期筛查术后慢性疼痛高危人群并采取合理的干预措施十分必要[23]。本研究ROC曲线显示，术后3 d IL-6水平预测术后慢性疼痛的截断值为13.75 pg/mL，AUC为0.830，敏感性、特异性分别为80.0%、70.0%；术后3 d TNF-α水平预测术后慢性疼痛的截断值为13.30 pg/mL，AUC为0.797，敏感性、特异性分别为72.9%和65.0%。推测测定老年髋关节置换术患者术后3 d的IL-6、TNF-α水平可能是术后慢性疼痛筛查及早期干预的重要手段之一。

综上所述，老年髋关节置换术患者术后3 d IL-6、TNF-α水平是术后慢性疼痛发生的危险因素之一，且具有早期预测价值，可能对干预老年髋关节置换术患者早期疼痛有益。本研究也存在局限性，如纳入病例数有限，未涉及IL-6、TNF-α促术后慢性疼痛发生的具体机制等，有待进一步开展后续研究并明确。