基于倾向性评分匹配的血液净化联合乌司他丁治疗急性百草枯中毒的临床疗效

刘宏宇，张萌，刘振宁

（中国医科大学附属盛京医院急诊科，沈阳 110004）

临床上，急性百草枯（paraquat，PQ）中毒是常见的中毒之一［1］。发病急、吸收迅速、致死率较高，同时缺乏特异性解毒药是PQ中毒的特点。患者早期死因多以脏器功能衰竭为主，主要伤及肺，初期表现为急性呼吸窘迫综合征，即使度过急性期，多数会因肺纤维化而导致呼吸衰竭。研究［2］显示，PQ中毒死亡率为25%～76%。目前急性PQ 中毒没有特效解毒药，治疗主要采用综合救治措施［3］，包括糖皮质激素和免疫抑制剂［4］、PQ 抗体［5］和硫酸镁制剂［6］等方法，但抑制肺纤维化方面的治疗效果不理想。血液灌流（hemoperfusion，HP）联合血液滤过（hemofiltration，HF）治疗可不断清除血液中毒物的二次分布和释放，有效减轻血液中PQ浓度的反弹［7］。乌司他丁是蛋白水解酶抑制剂，研究［8］发现，乌司他丁可稳定PQ中毒大鼠肺泡上皮细胞膜及细胞器的生理功能，减少炎性细胞因子与自由基损伤肺泡上皮细胞（alveolar epithelial cells，AEC），改善肺部微循环，抑制肺纤维化。

目前，PQ中毒相关的研究［9-10］多是回顾性分析，原始数据可能存在基线不齐，因此造成研究结果与实际情况产生偏差。倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）可以消除观察性研究中的选择偏倚以及对预后有重要影响的因素在组间分布的不均衡性，已被证明是利用非随机对照数据进行干预效应评估时非常实用、新颖且具有创造性的统计学方法［11-12］。本研究采用PSM进行组间匹配，探讨血液净化联合乌司他丁治疗急性PQ中毒的临床疗效。

1 材料与方法

1.1 临床资料及分组

选取2012年10月至2020年7月我院急诊科收治的急性PQ中毒患者392例，中毒原因均为误服或自杀式口服。本研究获得医院伦理委员会批准（2022PS702K）。纳入标准：（1）存在确切PQ服毒经历；（2）临床表现为明显口腔黏膜损伤、出血、呕吐与恶心等；（3）PQ血清含量升高明显。排除标准：（1）出现肾脏、肝脏基础性病变；（2）患有恶性肿瘤（肺癌、肝癌和肾癌）；（3）并发其他物质中毒。按照治疗方式将患者分为常规组（采用常规治疗，对症治疗基础上进行HP、HF治疗）、联合组（在常规治疗基础上联合乌司他丁注射治疗）。借助PSM完成患者1 ∶1匹配，成功匹配62对。2组年龄、性别与就诊时间等一般临床指标比较无统计学差异（均P>0.05），具有可比性，见表1。

表1 PSM前后常规组和联合组一般临床指标比较Tab.1 Comparison of the general clinical indicators between the conventional group and combined group before and after PSM

1.2 治疗

2组患者入院时均行NaHCO3溶液（20%）洗胃处理，并结合250 mL甘露醇（20%）导泻干预，同时开展补液、抗氧化、利尿、抗感染等对症支持治疗。

1.2.1 常规组：在对症治疗基础上实施血液净化治疗，包括HP（灌流机JF-800A型，购自中国健帆生物科技集团股份有限公司；一次性灌流器HA330-2型）和HF（血液滤过prismaflex型，购自瑞典路迪纳公司；一次性使用血液透析滤过器及配套管路为M150型）。血液灌流器串联在血液滤过器前，HP设定时间2～3 h；灌流5～8次，平均5.5次。HF血流量、血泵速度分别为2 000 mL/h、200～250 mL/min，共进行3～8次HF治疗，平均5.5次。

1.2.2 联合组：在采用对症治疗及血液净化治疗基础上，联合乌司他丁注射治疗。血液净化治疗方法同常规组。乌司他丁注射采取微泵注射方式，乌司他丁注射液（广东天普生化医药股份有限公司，20万U）2次/d，疗程1周。

1.3 检测指标

治疗前及治疗1 周后采集患者空腹静脉血（5 mL），分离获得血清，黄嘌呤氧化酶法检测血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平；ELISA法检测血清肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、Ⅳ型胶原蛋白（collagen Ⅳ，C-Ⅳ）、血管细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule，ICAM-1）、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloprotein，MMP-9）和Ⅰ型前胶原C-端肽（procollagenⅠC-terminal propeptide，PⅠCP）水 平，试剂盒均由晶美生物试剂公司提供，所有操作均严格按照说明书进行。

1.4 统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后各项炎症指标比较

结果显示，2组治疗前血清中SOD、TNF-α、IL-6与IL-10水平比较差异无统计学意义（均P>0.05）。与同组治疗前比较，2组治疗后血清中SOD水平增高，而TNF-α、IL-6与IL-10水平下降，差异均有统计学意义（均P<0.05）。与常规组比较，治疗后联合组血清中SOD水平增高，而TNF-α、IL-6与IL-10水平下降，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。

表2 2组治疗前后血清中各项指标比较Tab.2 Comparison of the serum indexes between groups before and after treatment

2.2 2组患者治疗前后血清中纤维化指标比较

结果显示，2组治疗前血清中C-Ⅳ、ICAM-1、MMP-9、PⅠCP水平比较差异无统计学意义（均P>0.05）。与同组治疗前比较，2组治疗后血清C-Ⅳ、ICAM-1、MMP-9与PⅠCP水平 均显著 降低（均P<0.05）。治疗后与常规组比较，联合组血清中C-Ⅳ、ICAM-1、MMP-9、PⅠCP 水平均显著降低（均P<0.05），见表3。

表3 2组治疗前后血清纤维化指标比较Tab.3 Comparison of serum fibrosis index between the groups before and after treatment

2.3 2组疗效及并发症发生情况比较

结果显示，联合组病死率38.70%（24/62），常规组病死率56.45%（35/62），2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。联合组肺纤维化，肝、肾功能损伤发生率均明显低于常规组（均P<0.05），见表4。

表4 2组患者病死及并发症发生情况比较［n（%）］Tab.4 Comparison of mortality and complications between the two groups ［n （%）］

3 讨论

PQ毒性极大，不论是口服，还是呼吸道吸入，抑或皮肤接触皆会导致急性中毒［13］，一旦中毒，病情会急剧恶化引发呼吸衰竭，继而导致多器官（肺、肾与肝等）功能不全并走向死亡结局。目前尚没有特效解毒药物，仅能采取促进排泄、抑制吸收等措施使机体受损程度减轻。PQ胃肠吸收率约为10%，及时洗胃、导泻等手段可一定程度抑制毒物吸收。目前，血液净化是治疗PQ中毒的有效手段，应用广泛的方法包括血液透析、HP、HF等［14］。

乌司他丁可抑制超氧化物与氧自由基的生成，同时对多种细胞膜结构发挥稳定作用，抑制炎性细胞因子的过度生成［15］。乌司他丁可有效降低患者体内炎症反应，在体外循环与治疗急性肺损伤方面应用广泛，且疗效显著［16-18］。动物实验［19-20］表明，乌司他丁可稳定PQ中毒大鼠AEC细胞膜及细胞器的生理机能，减少炎性细胞因子与自由基损伤AEC，改善肺部微循环，抑制肺纤维化。临床研究［21-22］显示乌司他丁治疗急性PQ中毒疗效显著。本研究结果显示，与血液净化比较，血液净化联合乌司他丁治疗后患者血清中TNF-α、IL-10与IL-6水平显著降低，SOD水平显著升高（均P<0.05），可见乌司他丁可使PQ中毒患者体内过度炎症反应减弱，减少自由基对组织细胞的损伤，与以往研究结果一致。

肺纤维化的过程涉及复杂的病理生理改变，多种细胞因子介导的肺间质内炎症细胞过度聚集、胶原成分异常水解是肺纤维化的关键环节［23-24］。已有研究［25-26］显示，免疫球蛋白超家族中ICAM-1 作为介导细胞间黏附的成员，具有促进多种炎症细胞在肺间质内黏附浸润的作用，它通过炎症细胞分泌的细胞因子介导间质纤维化。MMP-9可有效分解肺间质中异常沉积的胶原，导致组织重塑以及间质纤维化加重。PⅠCP与C-Ⅳ依次是Ⅰ型、Ⅳ型胶原代谢物质［27-28］，肺纤维化过程中相应胶原成分水解及沉积的异常会增加 PⅠCP 和 C-Ⅳ的生成。本研究结果显示，与治疗前比较，2组治疗后血清中C-Ⅳ、ICAM-1、MMP-9与PⅠCP水平均降低（均P<0.05），且联合组比常规组降低更明显（均P<0.05）。可见，2种治疗方法均可延缓PQ中毒患者肺纤维化，而血液净化联合乌司他丁治疗抑制肺纤维化作用更显著。

2组疗效与并发症发生情况的分析结果显示，与常规组比较，联合组患者病死率显著降低（P<0.05），并发症（肺纤维化，肝、肾功能损伤）发生率也显著降低（P<0.05）。可见，血液净化联合乌司他丁疗效显著。

综上所述，血液净化联合乌司他丁治疗急性PQ中毒疗效显著，可改善患者肺、肝、肾等脏器功能，降低死亡风险。本研究为回顾性病例对照研究，虽然采用PSM分析，但仍然具有一定的局限性，今后需设计符合伦理的随机对照试验进一步论证。