抑郁症患者短时记忆损害的脑额叶-边缘叶局部功能研究

王旭苗,阎锐,陈志璐,赵帅,黄映红,花玲玲,汤浩,王晓芹,夏逸,姚志剑

抑郁症常伴严重记忆损害，其中短时记忆损害是抑郁症患者认知功能障碍的重要方面[1]。记忆功能是执行功能认知维度的核心，指记忆、检索和利用信息的能力，处理日常生活的演绎、推理等过程[2]。此外，短时记忆常常参与情绪加工，影响抑郁症情绪反应的调节[3]。短时记忆是一个容量有限的系统，抑郁症常常由于难以清除更新负面记忆，造成反刍思维增加[4]。因此，记忆功能损害不仅是疾病引起的功能障碍，可能与疾病本身潜在的认知-情绪交互机制失调有关。既往研究发现抑郁症急性期和缓解期均存在记忆功能损害，随反复发作而恶化，严重影响了患者的生活质量并可能造成社会心理学层面的残疾[5]。低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)是一种大脑局部自发活动特征的指标,反映局部脑区神经元自发性活动,已在精神疾病的研究中广泛应用[6]。已经发现，抑郁症患者多个记忆相关脑区存在异常，主要集中在额顶网络(frontoparietal network，FPN)、扣带回、海马等脑区[7]。然而，抑郁症患者短时记忆相关脑区激活模式仍不清晰。本研究旨在使用ALFF方法探讨抑郁症患者大脑局部神经元自发活动改变及短时记忆功能的损害机制。

1 对象和方法

1.1 对象

抑郁症组：收集2018年5月至2020年5月就诊于南京脑科医院住院患者52例。入组标准：①符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版修订版(DSM-Ⅳ-TR)抑郁症诊断标准，中文版简明国际神经精神访谈(mini-international neuropsychiatric interview，MINI)由两名主治医师以上职称的人员完成；②汉族，右利手；③年龄18～50岁，性别不限，初中及以上学历;④17项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD-17)≥17分。排除标准：①继发于脑器质性精神疾病或精神活性物质所致抑郁发作；②严重心、脑、肾、内分泌疾病等重大躯体疾病史；③随访过程中出现轻躁狂/躁狂发作(更改诊断为双相障碍)；④妊娠期、哺乳期及准备妊娠的妇女；⑤磁共振扫描禁忌者。

对照组：为同期招募的健康志愿者。纳入标准：①由两名主治医师及以上职称的人员完成结构式MINI访谈，排除既往或现患抑郁、焦虑等各种精神疾病；②汉族，右利手；③年龄18～50岁，性别不限，初中及以上文化水平。排除标准：①罹患严重心、脑、肾、内分泌疾病等重大躯体疾病及病史；②家族中有诊断为抑郁症、双相障碍、精神分裂症等精神疾病者；③妊娠期、哺乳期及准备妊娠的妇女；④磁共振扫描禁忌者。本研究方案经本院伦理委员会审查通过。所有被试均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 临床数据采集 以调查问卷的形式收集所有被试的一般人口学资料及临床特征，包括性别、年龄、受教育年限等信息。所有符合入组标准的患者，于扫描当日由两名主治医师及以上职称的医师进行结构式MINI访谈及HAMD-17、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)评估。同日使用韦氏记忆量表(Wechsler memory scale，WMS)评估被试短时记忆功能。

1.2.2 磁共振数据采集 采用美国西门子Signal 3.0 T磁共振成像仪采集入组者全脑血氧水平依赖(blood oxygen level-dependent，BOLD)信号。采集参数同本课题组前期发表文章[8]。

1.2.3 数据处理 预处理及ALFF分析方法同本课题组前期发表文章[6]。

1.2.4 统计学方法 采用SPSS 17.0对被试的一般人口学及临床资料进行统计分析，采用双样本t检验、卡方检验分析方法。用REST 1.8软件(http://www.restfmri.net/forum/REST)对两组被试ALFF图进行双样本t检验，将年龄、性别及受教育年限作为协变量纳入分析以排除其对结果的影响。使用GRF多重比较矫正，将单个体素P<0.001、团块水平P<0.05、连续体素数K=21、矫正后P<0.05的区域定义为差异有统计学意义的区域。对两组间差异有统计学意义的脑区ALFF值与抑郁症组HAMD、HAMA及WMS短时记忆得分进行Pearson相关分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料及短时记忆功能表现比较

两组性别、年龄和受教育年限差异无统计学意义(P均>0.05)。抑郁症组HAMD-17总分及HAMA总分显著高于对照组(P均<0.01)。在记忆任务表现方面，抑郁症组在图片回忆、再认、视觉再生、联想学习、触觉记忆(回忆数、位置数)、逻辑记忆等短时记忆方面显著低于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表1，见表2。

表1 两组一般人口学及临床资料比较

表2 两组短时记忆得分比较

2.2 两组ALFF值有显著差异的脑区

两组被试间右额中回眶部(MNI：x=24，y=63，z=-12；K=39)，左后扣带回(MNI：x=-12，y=-48，z=30；K=38)的ALFF值差异有统计学意义。较对照组相比，抑郁症组右额中回眶部激活增加、左后扣带回激活减弱(GRF矫正，体素水平P<0.001，团块水平P<0.05)。见表3，图1。

表3 两组间差异脑区ALFF值

图1 两组ALFF差异脑区注：右侧colorbar代表t值，红黄色代表伴抑郁症组>健康对照组，蓝色代表抑郁症组<健康对照组

2.3 两组间差异脑区的ALFF值与临床量表得分、短时记忆功能的相关分析

抑郁症组差异脑区ALFF值与HAMD得分(右额中回眶部：r=0.005，P=0.970；左后扣带回：r=-0.145，P=0.305)无相关；HAMA得分与右额中回眶部ALFF值(r=-0.022，P=0.878)无相关，与左后扣带回ALFF值(r=-0.333，P=0.016)呈负相关。在记忆功能表现方面，右额中回眶部ALFF值与再认记忆项目得分(r=-0.302，P=0.029)呈负相关，左后扣带回ALFF值与倒背工作记忆项目得分(r=0.291，P=0.036)呈正相关。

3 讨论

本研究利用ALFF的方法，探究抑郁症患者临床特征及短时记忆损害相关的脑局部自发神经活动的改变。发现与健康对照者相比，急性发作期抑郁症患者右额中回眶部活动增强、左后扣带回活动减弱，且两差异脑区ALFF值与焦虑症状得分、短时记忆表现存在显著相关关系，提示抑郁症在情绪、记忆认知相关脑区存在潜在损害。

记忆过程通常认为与额顶网络有关，事实上，记忆编码过程依赖于完整的“papez”回路，脑区包括海马体、穹窿、海马旁回、乳头体、岛叶和扣带回[9]。既往研究表明，额顶网络和扣带回，可以在多个认知过程或在一个单一的认知过程共同激活[10]。具体来说，额顶网络参与记忆过程中执行控制与视觉空间信息重构，而扣带回在长期稳定的维持过程中激活[11]。持续性记忆损害与疾病的不良预后有关，如发病、疾病慢性化、抑郁复发等[12]。短期治疗后记忆功能的改善可能是抗抑郁疗效预测的良好指标。本研究两组行为学表现对比发现，抑郁症患者在各项短时记忆项目和工作记忆项目反应明显下降。提示我们抑郁症治疗及防治复发，需要针对记忆功能等认知功能方面来优化预后。

额叶在记忆过程中起重要作用，一项针对前额叶皮质损伤的患者研究报道了以记忆损害为特征的特殊认知损害。作为FPN的一部分，额中回是背侧和腹侧注意网络之间的重要节点，与高水平的执行功能有关，如注意力、计划和判断，对记忆任务表现至关重要[13]。连续使用高频经颅磁刺激激活额叶后，抑郁症患者工作记忆表现得到改善,可能通过介导额叶与海马皮质间耦合增加从而提高抑郁症患者记忆功能[14]。既往研究发现在Sternberg工作记忆任务中，抑郁症组较健康组的背外侧前额叶、额中回皮质活动增加[15]。与之一致的是，本研究发现抑郁症患者右侧额中回眶部激活增强，根据“hyperfrontality”理论，推测抑郁症患者增强右额中回活动，以调动更多的神经资源，这可能是对疾病潜在损伤的一种补偿形式[16]。此外，眶额皮质参与抑郁症反刍思维过程，这与抑郁症发病机制有关。一项研究表明，较未接受药物治疗的抑郁症患者相比，外侧眶额皮质与楔前叶功能连接在接受药物治疗的抑郁症患者中显著降低，自我参照反刍思维减少[17]。本研究中眶额皮质激活较对照组增加，可能与抑郁症增加的负性记忆反思相关，这为眶额皮质作为抑郁症的治疗靶点提供了补充。

本课题组既往研究发现，焦虑性抑郁较非焦虑性抑郁左侧后扣带回脑局部效率下降[18]，提示扣带回在抑郁症焦虑情绪处理中发挥作用，与本研究结果一致。在记忆认知任务中，扣带回活动通常与注意力及任务复杂性有关，在检测错误和反应纠正中发挥作用[19]。既往静息态磁共振研究表明，扣带回通过与外侧眶额皮质、海马间的功能连接，对悲伤记忆进行加工,与反刍思维密切相关[7]。扣带回在认知控制、行为抑制等内感受性神经活动中起决定性作用，因此扣带回不仅与认知障碍有关，同时也是情绪处理的核心脑区，与情绪-记忆间的相互作用有关[8]。本研究中，抑郁症患者左后扣带回活动异常可能是抑郁症患者认知-情绪交互失调的潜在发病机制。

综上所述，本研究探究抑郁症ALFF异常与短时记忆损害特征，发现抑郁症患者存在右额中回眶部、左后扣带回活动异常，并与焦虑症状及短时记忆损害有关，有助于理解抑郁症患者情绪、认知症状的异常神经结构基础。但本研究样本较少，且大多数受试者在参与本研究时接受不同的药物治疗，对待结果的解释仍需谨慎。今后的研究中需要纳入更多样本，进一步验证本研究结果。