经典名方百合地黄汤的研究进展

招彦彤，张紫菱，黎晓静，李海珊，张智，刘常青，何燕*

（1.广东工业大学生物医药学院，广东 广州 510006；2.广州泽力医药科技有限公司，广东 广州 510663）

百合地黄汤用药历史悠久，始见于汉代张仲景的《金匮要略•百合狐惑阴阳毒病证治第三》[1]，也是国家公布的经典名方之一。该方由百合、生地黄组成，其剂型为汤剂，具有养阴清热、补益心肺等功效。现代临床研究表明，百合地黄汤广泛应用于神经病学与精神病学、中医内科学等研究领域，常用于抑郁症、失眠、妇女更年期综合征等临床治疗[2-3]。本文就百合地黄汤的现代研究进展作一综述，为相关研究提供参考与借鉴。

1 历史沿用

1.1 古籍记载

通过中华医典、中医典海、国医典藏（中国中医科学院中医药信息研究所v 1.0）的查阅和梳理，发现有效记载百合地黄汤的古籍有115 本（筛选标准为成书年代为民国时期之前的书籍）。其中，汉代1本，唐代1本，宋代8本，元代5本，明代31本，清代69本。该方首载于汉代，在一些古籍中百合地黄汤的剂量和煎服法有一定的变化。周菲等[4]对百合和地黄进行基原和产地考证，发现百合的基原为百合科植物百合Lilium brownievar.viridulum，地黄的基原为玄参科植物地黄Rehmannia glutinosa。百合和地黄的产地随历史变迁均发生了迁移，百合的道地产区为湖南黔阳、邵阳等地，地黄的道地产区仍为河南沁阳、武陟、温县、孟县等地。

1.2 处方组成与用法

百合地黄汤处方为“百合七枚（劈）生地黄汁一升”，《金匮要略》记载“右以水洗百合，渍一宿，当白沫出，出其水，更以泉水二升，煎取一升，去滓，内地黄汁，煎取一升五合，分温再服”。之后，唐代孙思邈在《备急千金要方》中将生地黄汁升至两升。随着宋代度量衡制度的改变，百合地黄汤在剂量方面出现了较大变化[5]，炮制和服用量也略有变化，其中百合炮制方法首次出现“劈”，且《伤寒总病论》中记载的计量与用法有明显区别。百合地黄汤中关于地黄的说法多为“生地黄汁”（57 本记载），部分为“生地黄”（10 本记载）。有关用量各方记载不同，百合为“七枚”（61 本记载）或者“十枚”（3 本记载），“生地黄汁”用量多为一升，唐代出现了二升，宋代出现了半升，“盏、合、钟、杯、斤”等计量单位也偶尔有出现。其中，元代李仲南提出的“乙升”即为一升，一升即五合。生地黄用量多为二两或者八两。古籍中制备方法基本一致，百合多先采用浸渍法预处理，单独水煮，再与地黄汁或地黄合煎为一升五合，浓缩分服。明代李中梓提出加入地黄汁后一沸，并且分二服。

百合地黄汤的记载中大多使用百合七枚及生地黄汁一升，用法多为先煮百合，再与生地黄汁合煎为一升五合，浓缩分服，现代大多沿用此处方及用法。根据古今剂量换算，“一升”为200 mL，百合地黄汤的现代处方为：百合七枚，生地黄汁200 mL[6]；现代用法为：以水浸洗百合一宿，去其水，再以泉水400 mL，煮取200 mL，取生地黄汁200 mL，煎取300 mL，分温再服。

1.3 功能主治

根据最早的记载，百合地黄汤用于“百合病，不经吐、下、发汗，病形如初者”“中病，勿更取，大便当如漆”。百合病首见于《金匮要略》：“百合病者，百脉一宗，悉致其病也。意欲食复不能食，常默默，欲卧不能卧，欲行不能行，饮食或有美时，或有不用闻食臭时，如寒无寒，如热无热，口苦，小便赤。诸药不能治，得药则剧吐利，如有神灵者，身形如和，其脉微数”[1]。根据古籍记载，很多学者认为“百脉一宗，悉致其病”，百合病的发病机制大多为情志失调，气机不畅，进而气血不和，导致心血供应不足、心不舍神、肺气郁结、肝部宣发功能受损、肝气不舒、肝血不足筋膜失养、筋力不足行动不适[7]。

现阶段对百合病的病机通行的看法为“心血肺阴两虚，阴虚内热”，对百合地黄汤的方解也为“滋阴凉血”[3]。君药百合养阴润肺、清心安神，生地黄为佐，清热凉血、养阴生津，二者配伍，养阴清热、补益心肺，是治疗百合病的经典方剂。明清记载的书籍、文献多为关于百合地黄汤的注意事项和方解，重在阐述百合地黄汤的病因、病机。古籍记载的百合地黄汤主治病症多为百合病，清代王梦祖另外有提到“血热”之证。

现今，百合地黄汤大多用于治疗抑郁症、焦虑症、更年期综合征、癔病、植物神经功能紊乱、肺结核等阴虚内热者，与古代主治病症（百合病）相比，现代的临床运用范围更为广泛，如更年期综合征、肺结核等。

2 化学成分

根据文献以及TCMSP 数据库[8-11]（https：//old.tc‐msp-e.com/index.php），整理得百合地黄汤的已有成分共191 种（见表1），其中：百合含有97 种活性成分，主要为甾体皂苷和多糖类；地黄含有86 种活性成分，主要活性成分为梓醇、毛蕊花糖苷、异毛蕊花糖苷、多糖等；百合和地黄均含有的成分有8 种，如香草酸、咖啡酸、阿魏酸、十八烷酸等。

表1 百合地黄汤的化学成分Table1 Chemical components of Baihe Dihuang decoction

物质基准（中药药用物质标准）对于衡量制剂与中医临床所使用的药用物质是否一致具有重要意义。周菲等[12]对百合地黄汤的物质基准制备及过程质量控制进行了研究，按古籍方法制备15 批物质基准，建立了同时适合于饮片、中间体及物质基准的指纹图谱检测方法，以梓醇和毛蕊花糖苷为指标成分，将物质基准的质量控制与活性关联。物质基准中百合皂苷及总多糖等活性成分质量控制有待进一步完善。

3 药理作用

3.1 抗抑郁作用

百合地黄汤治疗抑郁症具有“多向药理学”效应和“叠加”效应。有文献报道基于中药药理学平台整合发现百合地黄汤治疗抑郁症可能与嘌呤代谢、氨基酸代谢障碍、神经营养因子、雌激素信号通路等相关生物过程和代谢通路相关[13-14]。

现代对抑郁症病因的研究有单胺类神经递质、体内炎症反应、神经营养因子等多种假说，其中大都对单胺神经递质假说较认同。多个研究表明，百合地黄汤可以抑制单胺氧化酶活性，从而减少单胺类神经递质（DA、5-HT、NE）的分解，升高中枢单胺类神经递质含量，达到抗抑郁的效果[15-17]。周湘乐等[18]用ELISA 法检测大鼠血清IL-1β的水平变化，免疫组织化学法检测大鼠海马5-HT的表达，结果表明百合地黄汤可以有效抑制IL-1β含量升高，提高5-HT 含量。王海兰等[19]研究结果表明百合地黄汤可提高DA 的含量、降低IL-10的含量，具有抗抑郁作用。赵慧敏等[20]通过对抑郁症模型大鼠的观察发现，服用百合地黄汤合酸枣仁汤可有效改善抑郁行为学表现，并且可能通过调控炎症因子（IL-1、IL-6、TNF-α）和海马BDNF（脑源性神经营养因子）水平而达到抗抑郁作用。对于焦虑性抑郁症，百合地黄汤能明显改善焦虑和抑郁样行为，并且其作用机制可能通过缓解神经元突触损伤、恢复树突棘复杂性及突触数量、上调突触结构与功能蛋白的表达有关[21]。

3.2 治疗失眠作用

百合地黄汤在治疗失眠症方面具有良好的效果。郑竹宏等[22]采用百合地黄汤（生药28 g/kg 和生药7 g/kg）给予失眠模型大鼠7 d，采用旷场实验测定行为学评分、翻正反射实验发现，百合地黄汤能够缩短睡眠潜伏期并延长睡眠持续时间，且5-HT含量明显升高，DA含量显著降低，表明百合地黄汤治疗失眠的作用机制可能是对DA 和5-HT 的调节。另外，该课题组首次提出百合地黄汤治疗失眠的最佳有效部位为二氯甲烷部位，对果蝇脑部单胺类神经递质含量具有一定的调节作用[23]。此外，李梦华[24]研究表明百合地黄汤合酸枣仁汤可以降低NE 含量、升高5-HT 含量，缓解失眠症状。

3.3 干预心理亚健康

现代网络药理学研究发现，百合地黄汤活性成分中涉及神经和免疫系统的靶点21 个，作用靶点主要参与调控G-蛋白偶联受体活性和单胺类神经递质的表达活性，从而影响γ-氨基丁酸（GABA）信号转导、cAMP 代谢调控以及单胺转运相关过程，进而干预心理亚健康症状[25]。Tian等[26]结合代谢组学的实验结果和网络药理学的预测结果，构建代谢生物学网络，进一步研究表明百合地黄汤主要通过调节丙酮酸和苯丙氦酸代谢改善心理亚健康症状，通过乙二醛酶Ⅰ（GLOⅠ）、单胺氧化酶A（MAOA）、单胺氧化酶B（MAOB）等与单胺类神经递质密切相关的功能靶点起作用。

3.4 抗肿瘤作用

有研究发现，百合地黄汤具有体外抗肺癌和肝癌的作用。Jin 等[27]采用流式细胞术进行ICR 小鼠的细胞周期和免疫组化分析增殖细胞核抗原（PCNA）蛋白，结果表明百合地黄汤能显著降低肿瘤组织的重量并减少PCNA 的表达，具有一定的抑制肿瘤生长且可避免化疗的副作用。叶开升等[28]亦证明加味百合地黄汤（百合、地黄、黄芪）可明显降低PCNA 蛋白的表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖。黄建波等[29]发现加味百合地黄汤（百合、生地黄、生黄芪）对Lewis 肺癌小鼠的抑瘤率为34.52%和抗转移率为32.14%，具有抑制肿瘤生长和抗肿瘤转移的作用，作用机制可能与下调PCNA蛋白和CyclinD1的表达有关。

3.5 其他

胡霖霖等[30]根据小鼠服用百合地黄汤的实验结果发现，百合地黄汤通过下调海马GR 表达，提高MR 表达，可缓解创伤后应激障碍（PTSD）大鼠焦虑症状。方欢乐等[31]通过小鼠的高架十字迷宫实验、开场实验，发现百合地黄汤可以提高GABA 含量及降低谷氨酸（Glu）含量，从而达到改善焦虑症状的效果。加味百合地黄汤（百合、生地黄、白芍、鸡血藤、砂仁、炙甘草）可降低外周血中IFN-γ表达水平，减少免疫炎症反应[32]。百合地黄汤不仅能降低血清剥夺引起的细胞死亡和神经兴奋性，还能调节能量代谢，从而改善慢性疲劳综合征（CFS）的低代谢状态和神经过度活动[33]。研究表明，百合地黄汤联用雌激素，T 淋巴细胞CD 亚群以及IL-2 水平调节机体免疫功能明显改善，更年期综合征妇女的生殖内分泌及免疫系统功能明显改善[34]。

4 现代临床应用

4.1 抑郁症

百合地黄汤为心肺阴虚内热之百合病的经典验方，而《金匮要略》中百合病的行为表现（如：精神、睡眠）与现代的抑郁症临床表现基本相似。其中，百合地黄汤对阴虚型抑郁有明显的治疗效果，可有效改善大便干、盗汗、悲伤易哭、失眠等症状[35]。

抑郁症常伴随着其他症状一起出现，百合地黄汤在此方面具有一定的治疗优势。临床常用百合地黄汤及其加减方，或联合其他中药或化学药，治疗脑卒中[36-38]或者脑梗死后抑郁[39]、老年抑郁症[40-41]。加味百合地黄汤联合其他西药可显著缓解阴虚内热型初发2 型糖尿病伴更年期轻度情绪障碍症状，明显改善血糖、胰岛β 细胞功能等，减轻抑郁、焦虑程度，且无明显不良反应，在临床治疗上值得推广[42]。针对老年抑郁症，百合地黄汤可通过加味和中西药联用的办法联合治疗[41]。杜怀棠教授运用百合地黄汤合炙甘草汤加味治疗老年抑郁症，百合地黄汤心肺同治，炙甘草汤阴阳气血并补[43]。可见，通过发挥中医药特色，可达到治疗目的。

百合地黄汤及其加减方，还可用于治疗干燥综合征焦虑抑郁状态[44]、阈下抑郁[35]和更年期抑郁[45-48]等多种抑郁症。

4.2 失眠

失眠又称“不寐”，由多种原因造成。通过加减百合地黄汤，或合用，或针刺联合治疗，可改善阴虚火旺型失眠患者、老年慢性失眠症、2 型糖尿病伴睡眠障碍、经前失眠、焦虑性失眠和顽固性失眠，在临床症状、失眠时间、睡眠质量和不良反应率改善上有明显的效果[49-53]。

长期失眠会诱发高血压、糖尿病、肥胖、心脏病，增加脑卒中的发病风险。百合地黄汤和右佐匹克隆进行2 周治疗对比后，2 种药物对失眠均有缓解作用，但日间活动评分百合地黄汤组好于西药组[49]。百合地黄汤联合盐酸曲唑酮在阴虚型抑郁障碍相关性失眠临床治疗中总有效率为97.2%，改善临床症状和抑郁、失眠等方面具有较好的效果，且副反应量表显著低于盐酸曲唑酮对照组[54]。加味百合地黄汤联合耳针能明显改善对于2 型糖尿病伴睡眠障碍患者睡眠质量，并缓解负性情绪，可见中药联合耳针治疗2 型糖尿病伴睡眠障碍疗效值得肯定，值得推广[42，55-56]。

4.3 更年期综合征[51]

妇女更年期综合征是一个多症状的证候群，临床表现除有一系列的生理变化外，尚有不同程度的心理障碍。至今为止，多起妇女更年期综合征病例使用百合地黄汤加味或联合，都取得较好的治疗效果[57-60]。有学者通过对148 例患者进行观察，发现黄连阿胶汤合百合地黄汤加减通过调节5-HT、NE 等单胺类神经递质和血管舒缩因子，可减轻抑郁、焦虑程度，改善睡眠情况，从而有效减轻绝经综合征[61]。柴胡加龙骨牡蛎汤合百合地黄汤可改善下丘脑-垂体-性腺轴功能，纠正内分泌系统功能紊乱，治疗更年期抑郁症效果显著[45]。

4.4 其他

随着生活节奏的不断加快、压力逐渐增加，神经系统紊乱等亚健康越来越普遍。在治疗阴虚型心理亚健康时，与谷维素片相比，百合地黄汤表现出良好的效果，可抑制其发展为其他精神心理疾病，且无明显的副作用[62]。加减百合地黄汤（五味子、太子参、麦冬、甘草、大枣）可明显改善神经衰弱患者的睡眠时间、入睡时间，且无明显不良反应[63]。

5 小结

百合地黄汤至今已有近两千年的历史。在使用该方时，需要充分考虑药材来源、用量单位、制备方法、设备原理等质量相关因素。同时，在中医基础理论基础上，针对抑郁症、心理亚健康、焦虑等现代疾病剖析组方原理和作用机制，从基础理论出发，扩大其传统功效的临床适用范围。

百合地黄汤中化学成分众多，有效活性成分不少，其物质基准有待深入研究并进行统一规范。此外，百合地黄汤在临床中已应用于治疗多种疾病，但相关的作用机制尚未明确，药效物质基础研究也有待进一步深化。随着分子生物学、网络药理学的发展与应用，可在遵循原方的基础上，运用现代科学设计方案明确方药的标准物质基础，以深入剖析药效作用机制。

经典名方的开发比中药新药开发更具有途径简便的优势。在传统汤剂的基础上，开发口服液、片剂、胶囊、颗粒剂等剂型，方便服用和携带，丰富给药形式、品种及应用范围；也可利用包合技术、固体分散技术等新技术，通过制剂改进，既可保持原方组成而体现中医辨证用药的理论基础，又可优化制剂质量、提高临床疗效，从而提高中药经典名方的制药技术水平。

总之，百合地黄汤用药历史悠久，对抑郁症、失眠、心理亚健康等多种疾病具有很好的药用价值和临床优势。结合大数据、网络药理学、分子生物学和制剂新技术等现代医药手段，对百合地黄汤药效作用机制、物质基础、剂型等进行深入剖析和创新，对人民身心健康服务具有重要的意义，具有很好的开发价值和应用前景。