不同中成药治疗高血压合并冠心病的有效率对血压及血脂影响的系统评价和网状Meta分析

刘子馨，陈文黎，张雪雪，胥淑娟,4，贾飞凡，辛高杰，李玲美，高佳明，韩笑，李磊，郭浩，孟红旭 ，刘建勋，付建华

高血压是以收缩压（SBP）≥140 mmHg和/或舒张压（DBP）≥90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）为主要特征的临床疾病，是心脑血管疾病最主要的危险因素。冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是一种心脏缺血性疾病，主要因冠状动脉（冠脉）发生功能性改变如冠脉粥样硬化、冠脉痉挛等，导致血管发生阻塞，引起心肌缺血或坏死[1]。临床常见的多发性疾病为高血压和冠心病[2]。血压过高会造成冠脉硬化病变加速及恶化，治疗的规范与及时，直接影响患者的生存质量。近年来随着中医药研究的不断深入，临床上中成药治疗高血压合并冠心病取得了良好疗效。早期预测高血压患者并发冠心病风险，高危人群早期筛查一直是研究热点[3,4]。但由于研究质量存在缺陷，大部分研究为随机对照试验，即单种中成药与常规西药对照的双臂研究，缺少不同种类中成药之间的直接比较研究。网状Meta分析能对现有的直接比较证据进行汇总，通过间接比较提供有用的信息，对各种干预措施的效果进行排序，可有效回答干预效果优劣的决策问题[5]。本研究采用网状Meta分析方法，比较常用不同中成药对高血压合并冠心病的疗效进行排序，以期为临床治疗高血压合并冠心病提供治疗依据。

1 资料和方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型随机对照试验（RCTs），病例对照实验（CCTs）。

1.1.2 研究对象具有使用中成药适应证，临床上诊断为高血压合并冠心病患者。

1.1.3 干预措施试验组采用治疗治疗冠心病、高血压的中成药，对照组采用常规西药或治疗冠心病、高血压的中成药，不限制试验组和对照组使用中成药的种类。

1.1.4 结局指标①临床总有效率；②收缩压和舒张压改善情况；③高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）；④不良反应；包含：①临床总有效率和②/③中的任意一项结局指标即可纳入进行网状Meta分析。

1.1.5 排除标准①不属于RCTs/CCTs的研究、综述、会议论文、重复发表文献；②非中、英文文献；③数据不全或不符合结局指标的文献；④非临床研究，如动物、细胞研究。

1.2 检索策略计算机检索CNKI、WanFang Data、CBM、VIP、Embase、PubMed、the Cochrane Library、Web of science共8个数据库，搜索关于中成药治疗高血压合并冠心病的RCTs、CCTs。文章中包含的参考文献和系统综述或Meta分析也被检索。中文检索词包括：血脂康、通心络、脑心通、麝香保心、麝香通心、复方丹参、注射液、银杏酮酯、注射液、冠心病、高血压、随机、对照。英文检索词包括：Coronary disease、Coronary heart disease、Hypertension、High blood pressure、Chinese patent medicine、Traditional Chinese medicine、Injection、capsule、oral liquid、granules、pill、random。

1.3 文献筛选和资料提取由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如有分歧，经讨论解决，或第三位作者判定。资料提取的内容包括：①研究作者、出版年份、患者基本资料，②试验组和对照组干预方法，③结局指标，④偏倚风险评价的相关信息。

1.4 文献质量评价根据Cochrane 5.3.0对纳入研究进行偏倚风险评价，评价包括：①随机序列产生；②分配隐藏；③研究和受试者盲法；④结局评价盲法；⑤不完整结局；⑥选择性报告；⑦其他来源偏倚

1.5 统计分析统计分析采用RevMan 5.3和Stata 16软件临床总有效率采用比值比（OR）、血压和血脂检测指标采用均数差（MD）及95%CI作为效应指标，采用χ2结合I2定量判断异质性的大小。若研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若研究结果间有统计学异质性，则需要进一步分析异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析。过Stata 16.0软件绘制各干预措施之间比较的网状关系图，绘制漏斗图进行发表偏倚评估；在Stata 16.0软件中以曲线下面积（SUCRA）对多种干预措施结果等级排序SUCRA是反映干预措施优劣性可能性指标，越接近100%，表示该干预措施的疗效越好。

2 结果

2.1 文献检索结果初步检索得到相关文献1451篇，经逐层筛选后，最终纳入50项研究，均为中文文献。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究特征纳入的50项[1,6-54]研究中包含7800例高血压合并冠心病患者。共包含了10种中成药，其中口服中成药7种：血脂康胶囊、通心络胶囊、脑心通胶囊、麝香保心丸、麝香通心滴丸、复方丹参片、银杏酮酯分散片。3种注射液：丹红注射液、疏血通注射液、脉络宁注射液。各研究基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 偏倚风险评价结果①随机序列产生：所有研究中12项[10,16,22,29,31,34,40,43,44,48,51,54]采用随机数字法，1项[12]采用系统抽样法，1项[50]采用随机抛硬币方法，1项[37]采用盲抽法，1项[32]采用蓝黄双色球法，1项[47]采用随机抽签法评为低风险。4项[7,25,35,36]采用入院或就诊先后顺序法、1项[15]采用按诊疗方法，评为高风险，其余描述“随机”或未提，评为不清楚。②研究和受试者盲法与：仅1项[30]研究采用双盲，评价为低风险。偏倚风险图详见图2。

图2 风险偏倚评价图

2.4 网状Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率

2.4.1.1 证据网络共纳入50项[1,6-54]研究，7800例患者，涉及10种中成药，各干预措施之间的网状关系（图3）。圆点的大小代表该干预措施的样本量，圆点越小代表患者总数越小，反之则越多。连线代表有直接比较的干预措施，连线越细代表可进行直接比较的数目越少，连线越粗则代表直接比较的数目越多。

图3 有效率的证据网络

2.4.1.2 传统Meta分析通过对试验组与对照组的有效率进行传统Meta分析，结合P，OR及95%CI可得出：50项研究报道显示单独使用血脂康胶囊P＞0.05，联合疏血通注射液P＞0.05，两项差异无统计学意义，余研究均有统计学意义（P＜0.05），除联合复方丹参片试验组有效率低于对照组，其他联合用药治疗高血压合并冠心病的临床总有效率高于对照组（表2）。

表2 有效率的传统Meta分析

2.4.1.3 网状Meta分析对纳入研究进行网状Meta分析，由于各干预措施之间不存在闭环，因此无需进行不一致性检验。通过结合OR及95%CI分析可知，联合复方丹参片与联合血脂康胶囊、联合通心络胶囊、联合脑心通胶囊、联合麝香保心丸交叉比较差异有统计学意义，此外所有组间交叉对比结果均无统计学意义（表3）。

表3 临床有效率网状Meta分析

2.4.1.4 网状Meta分析排序对各治疗措施的临床总有效率进行排序（SUCRA值），结合传统Meta分析、网状Meta分析结果，对临床总有效率排序：丹红注射液（84.9）＞联合麝香保心丸（73.9）＞联合脑心通胶囊（72.2）＞联合疏血通注射液（64.7）＞联合血脂康胶囊（55.8）＞银杏酮酯分散片（53.2）＞联合通心络胶囊（52.5）＞联合脉络宁注射液（52.1）＞联合麝香通心滴丸（50.8）＞血脂康胶囊（19.4）＞常规西医治疗（11.1）＞联合复方丹参片（9.4），图4。

图4 网状Meta分析排序

2.4.2 血压（收缩压、舒张压）

2.4.2.1 证据网络33项[1,6,8-11,14,15,18,20,22-25,28-31,33-37,40,42-45,48,50,52-54]研究报告了治疗前后血压水平，包括10种中成药干预措施，图5。

图5 血压（SBP、DBP）

2.4.2.2 传统Meta分析通过对试验组与对照组治疗前后的收缩压与舒张压平进行传统Meta分析，发现联合麝香保心丸的3项[1,30,31]研究异质性较大（I2=95%，P＜0.00001）进行敏感性分析逐项剔除研究数据后，异质性结果改变较小，未明确异质性来源。结合P，OR及95%CI可得出各项研究P＜0.05，差异有统计学意义，且联合用药治疗高血压合并冠心病患者收缩压、舒张压疗效高于常规西医治疗（表4）。

表4 血压（SBP、DBP）的传统Meta分析

2.4.2.3 网状Meta分析对纳入研究进行网状Meta分析，各干预措施之间不存在闭环，因此无需进行不一致性检验。表5左下部分为各干预组治疗收缩压网状Meta，表5右上角部位为各干预组治疗舒张压网状Meta，通过结合OR及95%CI分析可知，各联合用药组及单用血脂康胶囊组在降低收缩压、舒张压方面优于常规西医治疗，差异有统计学意义，此外所有组间交叉对比结果均无统计学意义（表5）。

表5 血压网状Meta分析

2.4.2.4 网状Meta分析排序对各治疗措施的收缩压、舒张压进行排序（SUCRA值），结合传统Meta分析、网状Meta分析结果，对降低SBP疗效排序：联合通心络胶囊（81.8）＞联合丹红注射液（65.0）＞联合血脂康胶囊（63.0）＞联合脑心通胶囊（57.4）＞联合麝香通心滴丸（57.0）＞联合麝香保心丸（52.6）＞联合脉络宁注射液（48.5）＞联合复方丹参片（47.5）＞联合疏血通注射液（26.9）＞常规西医治疗（0.3）；在改善舒张压疗效排序：联合脑心通胶囊（86.5）＞联合通心络胶囊（76.8）＞联合麝香通心滴丸（60.8）联合脑心通胶囊＞联合丹红注射液（60.7）＞联合麝香保心丸（57.3）＞联合脉络宁注射液（49.2）＞联合复方丹参片（42.4）＞联合血脂康胶囊（42.0）＞疏血通注射液（24.2）＞常规西医治疗（0.1），图6。

图6 网状Meta分析排序

注：疗效评价：a.患者血压、血脂及临床症状；b.患者血压及临床症状；c.根据《新药临床研究指导原则》进行评判；d.患者血压血脂、心电图及临床症状。结局指标：①临床有效率；②血压；③血脂；④不良反应；⑤心绞痛发作频率；⑥心电图水平；⑦血清一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）；⑧炎症因子：C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）

2.4.3 血脂（HDL-C、LDL-C）

2.4.3.1 证据网络27项[6,8-10,13-16,18,19,21,26,27,29,30,34,35,38-41,43,45-47,49,52]研究报告了治疗前后HDL-C与LDL-C水平，包括6种中成药干预措施（图7）。

图7 血脂（HDL-C、LDL-C）网络证据图

2.4.3.2 传统Meta分析通过对试验组与对照组治疗HDL-C与LDL-C前后水平进行传统Meta分析，发现联合联合血脂康胶囊的14项[6,8-10,18,19,27,40,41,43,45-47,49]研究异质性较大（I2=99%、100%，P＜0.00001）进行敏感性分析逐项剔除研究数据后，异质性结果改变较小，未明确异质性来源。联合通心络胶囊的12项[13-15,21,22,25,26,28,29,34,35,38]研究异质性较大（I2=96%、94%，P＜0.00001）进行敏感性分析逐项剔除研究数据后，异质性结果改变较小，未明确异质性来源。结合P，OR及95%CI可得出：单用血脂康胶囊改善HDL-C方面（P＞0.05）差异无统计学意义，其余各项研究P＜0.05，差异有统计学意义，且联合用药治疗高血压合并冠心病患者HDL-C、LDL-C疗效高于对照组（表6）。

表6 血脂（HDL-C、LDL-C）的传统Meta分析

2.4.3.3 网状Meta分析对纳入研究进行网状Meta分析，各干预措施之间不存在闭环，因此无需进行不一致性检验。表7左下部分为各干预组治疗HDL-C网状Meta，表7右上角部位为各干预组治疗LDL-C网状Meta，通过结合OR及95%CI分析可知，在治疗HDL-C方面，联合麝香保心丸、联合血脂康胶囊、联合通心络胶囊优于常规西医治疗，差异有统计学意义，此外所有组间交叉对比结果均无统计学意义；在治疗LDL-C方面，联合丹红注射液、联合复方丹参片、联合血脂康胶囊、联合通心络胶囊优于常规西医治疗差异有统计学意义，此外所有组间交叉对比结果均无统计学意义（表7）。

表7 血脂网状Meta分析

2.4.3.4 网状Meta分析排序对各治疗措施治疗HDL-C、LDL-C进行排序（SUCRA值），结合传统Meta分析、网状Meta分析结果，在改善HDL-C方面：血脂康胶囊（84.4）＞联合通心络胶囊（57.8）＞联合丹红注射液（55.0）＞联合血脂康胶囊（53.7）＞联合脑心通胶囊（46.8）＞联合麝香保心丸（44.5）＞常规西医治疗（7.7）；在改善LDL-C方面：联合丹红注射液（85.5）＞联合血脂康胶囊（74.9）＞联合脑心通胶囊（65.2）＞血脂康胶囊（53.8）＞联合通心络胶囊（37.8）＞联合麝香保心丸（29.2）＞常规西医治疗（3.7），图8。

图8 网状Meta分析排序

2.4.4 血脂（TC、TG）

2.4.4.1 证据网络27项[6,8-10,13-16,18,19,21,26,27,29,30,34,35,38-41,43,45-47,49,52]研究报告了治疗前后TC与TG水平，包括6种中成药干预措施（图9）。

图9 血脂（TG、TC）网络证据图

2.4.4.2 传统Meta分析通过对试验组与对照组治疗TC与TG前后水平进行传统Meta分析，发现联合联合血脂康胶囊的14项[6,8-10,18,19,27,40,41,43,45-47,49]研究异质性较大（I2=99%，P＜0.00001）进行敏感性分析逐项剔除研究数据后，异质性结果改变较小，未明确异质性来源。联合通心络胶囊的10项[13-15,21,26,29,34,35,37,38]研究异质性较大（I2=92%、91%，P＜0.00001）进行敏感性分析逐项剔除研究数据后，异质性结果改变较小，未明确异质性来源。结合P，OR及95%CI可得出：联合麝香保心丸改善TG方面（P＞0.05）差异无统计学意义，余各项研究P＜0.05，差异有统计学意义，且其余各组治疗高血压合并冠心病患者TC、TG疗效高于对照组（表8）。

表8 血脂（TG、TC）的传统Meta分析

2.4.4.3 网状Meta分析对纳入研究进行网状Meta分析，各干预措施之间不存在闭环，因此无需进行不一致性检验。表9左下部分为各干预组改善TC网状Meta，表9右上角部位为各干预组改善TG网状Meta，通过结合OR以及95%CI分析可知，在改善TC方面，除联合脑心通胶囊无统计学差异，其余所有组间交叉对比结果均有统计学意义；在改善TG方面，除联合脑心通胶囊、联合麝香保心丸无统计学差异，其余所有组间交叉对比结果均有统计学意义（表9）。

表9 血脂网状Meta分析

2.4.4.4 网状Meta分析排序对各治疗措施的TC、TG进行排序（SUCRA值），结合传统Meta分析、网状Meta分析结果，在改善TC方面：联合丹红注射液（78.2）＞联合麝香保心丸（75.6）＞联合血脂康胶囊（65.4）＞血脂康胶囊（60.9）＞联合脑心通胶囊（40.3）＞联合通心络胶囊（28.3）＞常规西医治疗（1.3）；在改善TG方面：联合血脂康胶囊（92.8）＞联合丹红注射液（83.8）＞联合脑心通胶囊（62.0）＞联合麝香保心丸（45.9）＞联合通心络胶囊（38.6）＞血脂康胶囊（15.8）＞常规西医治疗（11.2），图10。

图10 网状Meta分析排序

2.5 安全性评价纳入的50项研究中，10项[10,19,25,29-31,33,42,47,52]研究报告了不良反应，主要为胃肠道反应及头晕、头痛，无严重不良反应，不良反应是否与中成药有关尚无定论。

2.6 发表偏倚以研究数量及干预措施最多的临床总有效率为结局指标绘制比较-校正漏斗图，不同颜色的点代表不同的两种干预措施直接比较，漏斗图分布基本对称，说明研究存在发表偏倚或小样本效应的可能性较小，图11。

图11 临床有效率比较-校正漏斗图

3 讨论

冠心病、高血压属于常见心脑血管慢性疾病，二者常相互作用和影响。高血压合并冠心病易加重心脑血管病变风险。中医学认为冠心病属于“胸痹”范畴，病因病机与心阳不足、心血虚少、痰浊、瘀血有关，属于本虚标实之证，虚为脏器亏虚，实则为气血瘀滞；高血压病位在肝、肾，病机为本虚标实，两者的病机基本相通[55]。研究纳入中成药多以活血化瘀，益气养血为主。

Meta分析为循证医学研究的重要方法，可通过增加样本量来减少随机误差，增大检验效能，实现不一致研究结果间的定量综合，增加结论的可靠性和客观性[56]。传统Meta分析可对干预措施之间直接比较，可直观比较各中成药与常规西医治疗疗效差异[57]。结果显示：①治疗有效率方面，联合复方丹参片试验组有效率低于对照组，联合血脂康胶囊与单用血脂康胶囊疗效均高于常规西医治疗，其余各联合中成药组有效率高于常规西医治疗。②在降低SBP、DBP方面，联合中成药组疗效均高于常规西医治疗。③在改善HDL-C方面，除单用血脂康胶囊外，余各组联合中成药疗效均高于常规西医治疗；在改善LDL-C方面，各联合用药组及单用血脂康胶囊组疗效均高于常规西医治疗。④在改善TC方面，各联合用药组及单用血脂康胶囊组疗效均高于常规西医治疗；在改善TG方面，除联合麝香保心丸外，各联合用药组及单用血脂康胶囊组疗效均高于常规西医治疗。

网状Meta分析可通过不同中成药之间的间接比较，提升单个研究的价值[58]，结合传统Meta分析、临床纳入研究数目，在治疗高血压合并冠心病患者临床总有效率方面，口服药可选择脑心通胶囊、血脂康胶囊、麝香保心丸。在降低高血压合并冠心病患者收缩压方面，注射剂可选用丹红注射液，口服药可选择通心络胶囊、血脂康胶囊。在降低高血压合并冠心病患者舒张压方面，注射剂可选用丹红注射液，口服药可选择脑心通胶囊、通心络胶囊。在改善高血压合并冠心病患者HDL-C方面，可选用血脂康胶囊、通心络胶囊；在改善高血压合并冠心病患者LDL-C方面，注射剂可选用丹红注射液，口服药可选用血脂康胶囊、脑心通胶囊。在改善高血压合并冠心病患者TC方面，注射剂可选用丹红注射液，口服可选用麝香保心丸、血脂康胶囊；在改善高血压合并冠心病患者TG方面，注射剂可选用丹红注射剂，口服可选用血脂康胶囊、脑心通胶囊。

网状Meta分析可以通过比较不同中成药组间交叉比较弥补传统Meta分析的不足，但本研究存在一定的局限性：①所纳入的50项研究中，高质量文献较少，绝大部分研究未描述随机方案，仅有1项采用双盲研究。②本文研究纳入的研究数目较少，除血脂康胶囊、通心络胶囊外其余研究数目较少，证据网络不够稳定，对结果的稳定性存在影响。③大多数纳入研究对高血压合并冠心病的临床症状改善程度要求不一，且各组基础治疗也存在一定差异，也可能对疗效产生影响。④50项研究仅10项报告了不良反应，尚无直接证据表明不良反应与中成药有关，安全性评价还需更多研究支撑。

综上所述，中成药在治疗高血压合并冠心病方面存在一定的优势，临床治疗高血压合并冠心病可根据不同结局指标选择不同中成药，同时本文结果尚待更多高质量、大样本、多中心的随机对照研究进一步验证，也为临床用药提供更多有利证据。