炔雌醇环丙孕酮联合吡格列酮治疗多囊卵巢综合征不孕伴2型糖尿病效果

宋化雨 陈 娟 邹惠琼

四川省攀枝花市中西医结合医院(攀枝花学院附属医院)(617000)

多囊卵巢综合征(PCOS)多数伴有多毛、痤疮、肥胖、闭经，甚至会导致不孕[1]。临床治疗主要为调节月经周期、降低雄激素。炔雌醇环丙孕酮可调节激素，减少生成雄激素，但临床使用效果不佳[2]。POCS常见病理为胰岛素抵抗，尤其是伴有2型糖尿病(T2DM)。T2DM可导致胰岛素、血脂、血糖等内分泌导代谢发生紊乱，并且会引发胰岛素抵抗(IR)，因而PCOS伴T2DM患者IR更明显[3]。因此，对PCOS伴T2DM治疗需加以胰岛素增敏药物。吡格列酮能够减轻机体的胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，有效促进排卵[4]。有研究显示，氧化应激损伤会抑制卵泡发育，最终导致PCOS[5]。目前少有探讨炔雌醇环丙孕酮联合吡格列酮治疗PCOS不孕合并T2DM对患者氧化应激指标影响的文献。因此，本文以PCOS不孕伴T2DM为研究对象，分析治疗后对患者性激素、氧化应激指标及受孕情况的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月-2019年12月在本院诊治的PCOS不孕伴T2DM患者122例。纳入标准：①诊断PCOS不孕伴T2DM符合《妇产科学》、《中国2型糖尿病防治指南》中有关标准；②夫妻双方未采取避孕措施，同居≥1年未成功受孕；③签署知情同意书。排除标准：①近期内接受过激素治疗；②初潮<3年；③子宫内膜异位症、宫腔黏连、子宫畸形、输卵管积水等妇科疾病；④甲状腺、肝肾功能障碍；⑤影响性激素水平的其他肿瘤者；⑥男方不育；⑦对本研究药物炔雌醇环丙孕酮、吡格列酮过敏；⑧失访或中途退出。以随机数字表法简单随机分组各61例。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

两组患者均给予口服磺酰脲类降糖药，若血糖控制不佳再给予胰岛素。对照组：给予炔雌醇环丙孕酮(Schering GmbH & Co.Produktions KG)治疗，在月经后第3d开始服用，1片/次，1次/d，21d为1个疗程；在下次月经后第3d进入下个治疗疗程。联合组：在对照组基础上加用吡格列酮[石药集团远大(大连)制药有限公司]治疗，从撤退性出血第5d开始服用，15mg/次，2次/d，21d为1个疗程；在下次月经撤退性出血第5d进入下一治疗疗程。两组均治疗3个疗程，在第4个周期第3～5d开始促排卵，即口服克罗米芬50～150mg，连续服用5d，在第10d采用阴道B超监测卵泡，有优势卵泡(卵泡直径≥18mm)或有≥2个卵泡直径≥16mm时，肌内注射5000～10000IU的人绒毛膜促性腺激素，并指导患者同房时间。

1.3 观察指标

①在治疗前、治疗3个疗程后的月经周期第3～7d取晨空腹静脉血，电化学发光法检测，性激素包括促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)、睾酮(T)、雄烯二酮(A2)、性激素结合球蛋白(SHBG)；氧化应激因子包括超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、晚期氧化蛋白产物(AOPP)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)。②治疗后随访6个月，统计受孕率、排卵率、不良反应发生情况(头痛、血压升高、卵巢过度刺激综合征)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般临床资料

两组基本临床资料无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 性激素水平

治疗前FSH、LH、T、A2、SHBG水平两组无差异(P>0.05)；治疗后两组FSH、LH、T、A2均下降且联合组低于对照组，两组SHBG均升高且联合组高于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后性激素指标比较

2.3 氧化应激指标

治疗前两组SOD、MDA、AOPP、GSH-PX水平无差异(P>0.05)；治疗后两组超SOD、GSH-PX均升高且联合组高于对照组，MDA、AOPP均下降且联合组低于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后氧化应激指标比较

2.4 治疗后受孕率、排卵率及不良反应比较

联合组受孕率、排卵率高于对照组，不良反应总发生率低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗后受孕率、排卵率及不良反应比较[例(%)]

3 讨论

PCOS是排卵障碍性疾病，主要特征为体内雄激素产生过剩(高雄激素血症)、排卵功能紊乱或者丧失(慢性无排卵)、高胰岛素血症、不孕、闭经等[6-7]。PCOS伴T2DM患者的内分泌代谢功能较单纯PCOS患者更紊乱，且存在IR，治疗难度相对更大[8]。IR会导致体内含有过多LH，卵泡膜细胞产生过量的雄激素引起高雄激素血症，导致卵泡发育不良[9]；同时，高雄激素血症会导致糖代谢异常，加剧IR，影响卵泡发育[10]。

炔雌醇环丙孕酮是治疗PCOS的最常用药物，可促进合成SHBG，并增加T的清除率，降低血清T含量，改善高雄症导致的多毛、痤疮等症状；同时还可抑制LH生成，减少雄激素，从而达到调节月经周期促进排卵恢复的作用[11-12]。但临床应用发现，炔雌醇环丙孕酮会较大程度影响糖代谢，加强IR，导致糖代谢发生失衡，因此治疗PCOS的效果不佳。吡格列酮属于胰岛素增敏剂，其作用机制和胰岛素有关，能够减少肝脏以及外周组织的胰岛素抵抗，增加对依赖于胰岛素的葡萄糖的处理，减少输出肝糖[13]。适用于治疗T2DM，可单独使用，也可和磺酰脲类降糖药物、胰岛素合用治疗T2DM，在治疗期间能有效降低甘油三酯并升高高密度脂蛋白，可直接改善β细胞功能以及降低胰岛素抵抗，起到持久控制血糖的作用[14]。研究表明，吡格列酮可直接对卵巢合成以及分泌甾体激素起到调节作用，并且抑制合成和释放雄激素[15]。本文治疗后联合组的受孕率、排卵率均更佳，可见炔雌醇环丙孕酮联合吡格列酮治疗能够有效发挥促排卵作用，提高患者受孕几率。

PCOS患者LH水平异常高表达，而高LH会促进合成雄激素，并抑制雄激素向雌激素转化，使雄激素过多蓄积，从而对卵泡生长发育造成影响，最终导致月经不调[16]。女性雄激素主要来源为卵巢。FSH主要功能为促进卵泡发育及成熟，在卵巢早衰、原发性闭经中异常高表达[17]。SHBG是运输性激素的载体，在PCOS中呈低表达[18]。本文患者经过治疗后，联合组FSH、LH、E2、T、A2水平更低，SHBG水平更高，说明炔雌醇环丙孕酮联合吡格列酮，能够对雄激素起到有效降低作用，对高雄激素血症起到减缓作用。

氧化应激也是引起PCOS的重要原因，氧化应激因子会对卵巢功能造成损伤，导致机体激素分泌紊乱，使卵泡细胞的Ca2+水平升高，导致细胞凋亡，且会促进雄激素分泌，增强IR[19]。SOD、GSH-PX是抗氧化因子，能够抑制氧化应激反应；MDA、AOPP是致氧化应激因子，能够引起并且推动氧化应激反应，这些指标均可有效反映氧化应激程度[20]。本文患者经过治疗后，联合组SOD、GSH-PX水平高于对照组，MDA、AOPP低于对照组，可见炔雌醇环丙孕酮联合吡格列酮治疗，可缓解患者的氧化应激反应。本研究不良反应发生率联合组高于对照组且均处于较低程度，可见联合吡格列酮治疗未增加不良反应。

综上所述，采用炔雌醇环丙孕酮联合吡格列酮治疗PCOS不孕合并T2DM，可更好改善患者性激素水平，减轻氧化应激反应，提高排卵率，增加受孕概率，安全性更佳。