泼尼松联合来氟米特治疗难治性肾病综合征的疗效及对患者血清炎症因子和肾功能的影响

吴传忠

(广东省湛江农垦第二医院，广东 湛江 524000)

0 引言

肾病综合征临床较为常见，患者若对激素产生依赖和耐药状况则被划分为难治性类型。临床表现主要有治疗前期有效，复发后激素敏感度显著下降，复发较为常见，较难治疗。治疗主要包括免疫抑制治疗、一般治疗、对症治疗以及并发症的防治。泼尼松属于糖皮质激素的一种，可从本质上抑制炎症反应，控制疾病的进展。但根据数则调查报告显示，长期使用该药会出现感染、骨质疏松等不良反应。来氟米特主要用于治疗膜性肾病，有减弱机体免疫排斥反应、抑制DNA复制的作用。本文以环磷酰胺为对照方案，探讨探究泼尼松联合来氟米特治疗难治性肾病综合征的疗效及对患者血清炎症因子、不良反应和肾功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经伦理委员会批准，选取我院于2019年11月-2020年11月收治的90例难治性肾病综合征患者为研究对象，采取随机数表法平分为对照组和观察组。对照组45例，平均（45.63±4.25）岁，病程（1.72±0.61）年；观察组45例，平均（45.85±4.36）岁，病程（1.63±0.59）年。纳入指标：①疾病难以控制，停药复发再治无效，持续时间长；②治疗缓解后六个月复发两次；③肾活检病理切片确诊；④患者知情同意；⑤对泼尼松、来氟米特等研究药物不过敏。排除指标：①疾病不属于难治性范畴；②精神异常者；③临床资料缺失；④脏器功能障碍；⑤治疗依从性差。两组一般资料无明显差异，具有可比性（P>0.05）。

1.2 方法

对照组给予泼尼松（宜昌人福药业有限责任公司；H42022111；5mg*100s/瓶）联合 环磷酰胺（通化茂祥制药有限公司；H22022673；5mg）治疗，环磷酰胺片的治疗方案为口服每日2～4mg/kg,连用10～14天，泼尼松5mg/次，每日10mg，连用8周后减去药量。观察组给予泼尼松（宜昌人福药业有限责任公司；H42022111；5mg*100s/瓶）联合来氟米特（苏州长征-欣凯制药有限公司；H20000550）治疗，泼尼松治疗方案同上组无异，来氟米特的治疗方案为前3d每日服用50mg，后减少至每日20mg，4星期后将剂量稳定在每日10mg。两组治疗周期为半年。

1.3 观察指标

临床疗效观察：自制难治性肾病综合征病情观察量表，显效是指残余肾单元功能得到显著改善，24h蛋白定量在0.3g以下，人血白蛋白在30g/L以上；有效是指残余肾单元功能得到有效改善，Alb上升，人血白蛋白下降幅度在50%以上；无效或加重是指复发频率不变或增多，心脏负担加重，出现气短、胸闷、心衰的症状。

炎症因子和肾功能观察：治疗前后观察炎症因子IL-6及肾功能指标Scr、ALB的水平变化。

不良反应观察：自制不良反应观察量表，共分为胃肠道反应、脱发等4类不良反应。服用药物之后出现胃黏膜糜烂、消化道溃疡等消化道病症归为胃肠道反应；药物引起的肝代偿功能失调归为肝功能不全；脱发数量明显增多归为脱发；骨髓毒性增加，恢复时间延长归为骨髓抑制。统计各不良反应类型例数，计算并比较两组发生率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 治疗前后两组肾功能指标比较

治疗后，观察组Scr、IL-6水平低于对照组，ALB水平高于对照组（P<0.05），见表1。

表1 治疗前后两组肾功能指标比较（x，n=45）

表1 治疗前后两组肾功能指标比较（x，n=45）

2.2 两组患者治疗后临床疗效对比

观察组治疗后临床总有效率显著高于对照组（P<0.05），见表2。

表2 治疗后两组患者临床疗效比较[例（%），n=45]

2.3 两组患者不良反应发生率对比

观察组不良反应发生率低于对照组（P<0.05），见表3。

表3 治疗后两组患者不良反应比较[例（%），n=45]

3 讨论

原发性肾病综合征本质上是一种自身免疫疾病，其与其他免疫疾病不同的是，免疫抑制剂于体内作用时间较长，发生毒副作用的风险较高。其治疗常采用糖皮质激素联合治疗方案，泼尼松起始量足有助于病情缓解，减量慢及适当维持用药可预防疾病反复[1-2]。但是，在临床上，部分病人由于各种各样的原因，可能接受了“激素”剂量不足、减量过快等不规范的治疗，使原本应该是“激素”有效型的肾病综合征变成了频繁复发型的肾病综合征，临床需求未得到满足。例如环磷酰胺可增强激素作用，预防复发，但又导致产生骨髓、致癌等不良反应的产生，患者疗程中断的情况常有发生。再如环孢素、霉酚酸酯的免疫抑制剂，有价格高昂的缺点，未被广泛应用。因此选用合适的联用方案对治疗难治性肾病综合征至关重要。

糖皮质激素参与免疫信号通路的转导，减少细胞膜的通透性，防止蛋白溢出。泼尼松作为中效抗炎药物，有效抑制血尿及肾功能衰竭等情况的发生。报道显示，经6个月的足量药物投入使用，一部分患者治疗无明显效果，蛋白尿水平居高不下，且危害肝脏等解毒功能。来氟米特的作用途径多样，有抑制酶活性、影响嘧啶的转录复制、干预兴奋传导、阻断炎性细胞的正常路径等作用，通过特异性阻碍B淋巴细胞的新陈代谢与繁殖，从而减少抗体的生成量。此外从另一方面，从源头抑制DNA复制所需的嘧啶数量，抑制淋巴细胞的活化增殖。研究表明，非正常炎性机理在肾病综合征的进展中起主导作用，血清中炎性因子的异常增值可促进炎性递质的合成，打乱原有常规循环，引发炎性失衡反应，加重肾功能衰竭[3]。IL-6通过自分泌生成，可激发系膜增生，通过研究得出肾球旁细胞在病理状态下有表达IL-6mRNA，且肾组织损伤程度越深，尿IL-6水平更高[4]。在病变肾脏中，小血管的壁层也有其分布痕迹，内皮细胞的分泌物中同样包含IL-6，小管形状越萎缩其炎性反应越加重，IL-6的分泌增多[5]。实验证明，IL-6参与肾小管间质的蜕变或损害过程，IL-6水平的增多与肾组织损害程度呈正相关[6]。结果中，治疗后观察组IL-6水平少于对照组（P<0.05）。这说明来氟米特联合泼尼松治疗对免疫抑制的作用较强，引进来氟米特药物既弥补了激素的依赖缺点，又增强了免疫活性，又起效快、效果显著的优点[7-8]。Scr、ALB是反应肾滤过作用及合成储备功能的指标，其波动水平显示肾功能的正常与否。结果中，观察组Scr水平低于对照组，ALB水平高于对照组（P<0.05），提示该方案通过抑制炎症反应，从而减少肾组织纤维化起到一定效果。通过干预信号转导通路，降低炎症因子血清浓度。研究表明，来氟米特具有抑制内分泌失调大鼠炎症的作用。此外，联用方案使投入激素量低于单用水平，进而减少激素带来的不良水平发生率。本结果中，观察组发生胃肠道疾病、骨髓异常等问题明显少于对照组（P<0.05）。杨贵指出，多靶点免疫的治疗主旨是基于克制炎性因子的释放，从而降低抗体水平，在加强药效的同时降低不良反应的风险，作用显著[9]。刘典对难治性原发性IgA肾病患者的研究指出，来氟米特与其他免疫抑制性药物不同，其免疫抑制活性的表现优异，并减少肾损伤的途径更为多样，患者治疗总有效率有了很大提高[10]。

综上所述，针对难治性肾病综合征患者，采用泼尼松联合来氟米特治疗可改善肾功能及蛋白尿表现，其炎性水平及肾功能指标较治疗前显著好转，不良反应发生率明显减少，提示该方案在肾组织中充分发挥各大作用，减轻免疫反应，明显改善肾功能，可进一步推广应用。