吸入剂和口服固体制剂综合车间布局方案探讨

姚玉成

（正大天晴药业集团股份有限公司，江苏 连云港 222062）

1 问题的提出

当前，吸入剂药品由于可快速到达呼吸道和肺部等病灶部位，吸收迅速，起效快[1]，且无口服药品的胃肠道、肝脏首过效应，已成为呼吸道疾病，如哮喘、慢阻肺（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、呼吸道感染、肺囊性纤维化等疾病的首选疗法之一，正在呼吸治疗领域发挥着巨大优势。吸入制剂系指原料药物溶解或分散于适宜介质中，以气溶胶或蒸气形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂[2]。吸入剂药品作为一种药械一体化的高端制剂产品，其良好的疗效、巨大的市场需求越来越引起重视，然而，国内吸入剂药物市场几乎为阿斯利康、勃林格殷格翰、葛兰素史克等药企所垄断。为满足国内呼吸疾病等患者的用药需求，提升吸入剂药品可及性，降低国人用药负担，国内药企在吸入剂药品的研发创新和产业化方面进行了大量工作，众多吸入剂药品商业化大生产车间得以新建和改建，在GMP 合规及确保吸入剂药品生产质量的前提下，扩大吸入剂药品产能，由于吸入剂药品有自身的若干特有属性，其生产车间布局方案也应该结合其生产特点，采取针对性的设计思路，本文对此作了一些思索和探讨。

2 问题的分析

吸入剂药品是通过呼吸道直接吸进肺部给药，这种特殊的给药途径，决定了吸入剂药品相比普通口服药品有较特殊的质量属性[3]。例如，被微生物污染的吸入性药品如果被患者吸入，很可能引起患者肺部二次感染；被颗粒异物污染的吸入性药品，直径大于5 μm 的污染颗粒易造成支气管炎症，直径小于5 μm的污染颗粒可进入肺泡，引起肺纤维化，故吸入性药品对微生物污染和颗粒污染的质量控制要求相对OSD 口服固体制剂更加严格。

美国FDA 在21CFR §200.51 规定，所有含水的口腔吸入剂药品应无菌[4]。中国药典2020 版规定，“吸入喷雾剂和吸入液体制剂应为无菌制剂”[2]，非无菌的呼吸道吸入给药制剂的微生物限度标准相比OSD 药品要求更加严格；对于口腔吸入干粉剂而言，每1 g 供试品中需氧菌总数可接受的最大菌数为200CFU，霉菌和酵母菌总数可接受的最大菌数为20CFU，且不得检出大肠埃希菌、金黄色葡萄球，铜绿假单胞菌、耐胆盐革兰阴性菌；而对于OSD 药品而言，分别只需控制在2000 和200CFU/g[5]。

欧盟GMP 附录10 针对带压吸入气雾剂的生产，也特别强调应尽可能注意减少生产时的微生物污染和微粒污染；吸入气雾剂的产品或洁净组件的暴露区域，应供应经过滤的空气，至少符合D 级洁净环境要求，且应通过气锁间进入[6]。考虑到中国药典要求吸入气雾剂和吸入液体制剂应为无菌制剂，故在气雾剂生产车间设计时，如果产品不能进行最终灭菌，应满足中国GMP非最终灭菌无菌药品生产规范要求。对于无菌灌装的暴露区域，应采取A 级洁净环境保护，如果灌装设备没有采用隔离器或吹灌封等一体化、密闭化技术，为了有效防止染菌，灌装间通常设置成“B+A”级洁净环境，即B 级洁净度背景下的A 级灌装暴露区。

气雾吸入剂的药液配制，如果采用无菌物料进行无菌配制，配制时的暴露环境也应满足A 级洁净要求。如果是采用0.2 μm 最终除菌过滤工艺，配制间设计时，除菌过滤前的配制物料暴露环境为C 级洁净度要求。

气雾吸入剂用于储存药料的小瓶（罐）容器，如果直接采购“免洗免灭”的干净无菌瓶（罐），则车间布局设计中可不再考虑洗瓶、瓶子灭菌等相关功能间和设备。如果供应商提供的是非无菌的瓶子，则车间设计时需要考虑瓶子灭菌间和灭菌设备，如果气雾吸入剂容器不耐高温灭菌、不耐辐射灭菌，例如塑料材质的瓶（罐），可以采用环氧乙烷气体灭菌法。在设计环氧乙烷灭菌房间时，应注意灭菌气体的可燃可爆性、致畸性和残留毒性。采用环氧乙烷灭菌时，应进行灭菌柜泄漏试验，以确认灭菌腔室的密封性，并设计有专门的解析房间，灭菌后，可通过经验证的解析步骤，使残留环氧乙烷和其他易挥发性残留物消散，并对灭菌物品中的环氧乙烷残留物和反应产物进行监控，以证明其不超过规定的浓度，避免产生毒性[7]。

干粉吸入剂是根据粉体工程学原理而创立起来的新的剂型，它是将药物微粉化后，经特殊的给药装置，在吸入气流作用下使药物分散成粉雾状进入呼吸道，发挥局部或全身治疗作用。微粉化药物系指药物颗粒介于一定范围的微细化粉状药物。根据呼吸道生理结构，为使药物有效地分布或沉积在治疗部位，药物的粒度通常在1～7 μm[8]，可通过呼吸道直达肺部沉积。如果粒度过大，绝大部分会被被阻留在咽喉、呼吸道前端，很难进入肺部深层；如果粒度过小，会使药物在肺部不能有效沉积，疗效降低。对于混悬型气雾剂，首先要进行药物的微粉化处理。干粉吸入剂要想得到理想的干粉，对干粉颗粒的大小形态、流动性、吸湿性等都有很高要求，不仅要求干粉微粉化处理要细到一定程度，而且要求细粉粒度分布曲线尽量 窄。

考虑到吸入制剂中原料药物粒度大小通常应控制在10 μm 以下，其中大多数应在5 μm 以下[2]，故在吸入剂生产车间设计时，需注意固体物料粉碎设备选型。固体粉末加工微粉化工艺有气流粉碎法、喷雾干燥法等，常以气流粉碎为主。气流粉碎机又称气流磨、喷射磨或能流磨，采用拉瓦尔喷嘴（Laval nozzle）原理，对可压流体的流动来说，如想让气流沿着管道轴线连续从亚音速加快至超音速，即始终保持速度增加，则管道应该先收缩后扩张，中间为最小截面，即喉道；这种形状的管道称为拉瓦尔喷管。气流粉碎机利用超音速的高湍流气流（300～500 m/s）的能量使固体颗粒相互产生冲击、碰撞和摩擦，从而使固体物料发生微粉化粉碎。高速气流即源自拉瓦尔喷嘴，将高压气体（为安全考虑，可选氮气等惰性气体）流喷出后迅速膨胀获得。稳定的高压气体（通常压力可至1.2 MPa 左右）经过滤干燥后，通过喷嘴高速喷射入粉碎腔，在多股高压气流的交汇点处固体粉料被反复碰撞、磨擦、剪切而粉碎，粉碎后的物料在风机抽力作用下运动至分级区，在高速旋转的分级涡轮产生的强大离心力作用下，使粗细物料分离，符合粒度要求的细颗粒通过分级轮进入旋风分离器和除尘器收集，粗颗粒下降至粉碎区继续粉碎，从而获得微米级的细粉。

在设计干粉吸入剂生产车间时，考虑到中国药典对非无菌的吸入性干粉的微生物限度相比，OSD产品要严格10 倍，微生物限度标准要求高，在干粉吸入剂车间药粉物料直接暴露区域洁净度设置方面，宜比OSD 车间要求更加严格。在药厂生产车间设计时，为了增加吸入干粉剂产品和OSD 产品的生产灵活性，高效利用车间厂房，合理降低生产成本，生产厂房通常可以采用联合式、综合化、多品种、多功能模式设计，考虑到两者同为非无菌的固体制剂，对于产品属性类似的品种生产而言，干粉吸入剂可以与OSD 生产车间进行有机整合，设计综合制剂车间。

在制剂车间方案布局时，为降低污染和交叉污染的风险，应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性。生产特殊性质的药品，如高致敏性药品或生物制品，必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施和设备，并与其他药品生产区严格分开。生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。

对于评估可以共用厂房的药品品种，采用综合车间布局方案，既可以生产吸入干粉剂，又能够生产OSD 药品，可以显著提升药企厂房设施设备利用效率。考虑到OSD 生产暴露区通常按D 级洁净环境控制，为了有效防止干粉吸入剂产品生产时的微生物污染，宜将干粉吸入剂物料暴露环境与OSD 物料有所区别，洁净区分区管控，干粉吸入剂暴露环境可以提升一级，按C 级洁净环境控制。这样可以防止两者生产质量方面的不利干扰，有效确保干粉吸入剂生产质量，降低其微生物和颗粒污染的风险。对于干粉吸入剂生产中非暴露操作区，考虑到已经可以有效避免吸入剂产品的微生物和微粒污染，这些非暴露的吸入剂药品操作区可以与OSD 生产操作进行有效整合布局设计，在同一区域分不同操作间（物理隔断）进行各自操作生产，既保证了干粉吸入剂和OSD 产品生产质量，又高效地利用厂房建筑、设施设备，科学合理减低药企生产成本。

3 示例说明

图1 是吸入剂和口服固体制剂综合车间布局示意图，该综合车间设计位于厂房建筑底层，可以用来生产胶（泡）囊型干粉吸入剂、气雾吸入剂和口服固体制剂片剂胶囊等产品。在车间平面布局设计时，重点考虑了如下设计理念：车间内三大“动线”合理化设计，即人员的进出路线、各种物料产品的处理转移路线、气流（室内及相邻房间的风的流动）路线，尽量减少因三大“动线”设计不合理而造成的药品污染、交叉污染、混淆、差错风险；确保高效操作、便于使用，各房间区域有机整合，重要操作间尽可能靠近外围，人员在外走廊即可通过观察窗近距离观察内部操作动态细节和工艺设备，便于观察检查，便于生产质量可视化管理，增强厂房的可参观性，提升药企价值形象。

图1 吸入剂和口服固体制剂综合车间布局示意图Fig.1 Schematic layout of comprehensive workshop falatior inhon &OSD medicinal products

该综合车间总人流通过建筑南侧门厅进出，车间总物流进出位于北侧物料通道。在人流门厅处设置了男女总更房间、相应的盥洗室及参观进出通道，布局要求进入车间人员必须先穿着干净工作服（如白大褂等），便于车间的人员管控进出及卫生管理。车间管理人员办公室设计布局在总更衣后，车间管理人员与一线操作人员可以增加沟通交流机会，对车间生产管理、质量控制均裨益匪浅。否则，车间管理间设计在总更衣前，导致车间管理人员进入操作第一线时还要先更衣，车间一线操作员工向车间管理人员当面沟通交流还需先退更，无形中在双方沟通之间设置了障碍，不利于车间基层药品生产质量管理工作。

员工总更后，身着干净的工衣，通过设计常用的环形内走廊，便于消防疏散，不用借道即可打通进入各自洁净区、包装间等通道，方便员工进入各自工作区（间），并可以有效管控各洁净区、包装间入口处环境卫生。卫生间在布局设计时应尽量放在总更前，不要出现员工穿工作服上卫生间的情况。洗衣间也宜就近布局在更衣区附近，方便洗衣、收发衣。

考虑到干粉吸入剂与口服固体制剂同属于非无菌的固体制剂，将产品属性类似的这两种剂型的生产区域（房间）进行有效整合，布局设计成组合式的洁净生产区，人员在其洁净区入口人净用室，脱掉外围工作服，穿D 级洁净服进入D 级区，可以从事OSD物料暴露区域的生产操作，考虑到流化床需要布局其送热风用空调辅机，为了便于流化床设备清爽布局安装，减少洁净区噪音，可将流化床房间布局靠近空调机房，将用于流化床的空调辅机安装在空调机房内，空调机房布局设计有专用进出通道，让空调机房维修、检查人员可以不再经过车间总更区即可进出，尽量减少对车间正常生产的干扰妨碍。

D 级洁净区员工如果要从事干粉吸入剂物料暴露区域的生产操作，可以进行套更，再穿上C 级洁净服，进入C 级洁净区，从事胶（泡）囊型干粉吸入剂的物料气流粉碎、总混、胶囊充填、泡囊充填等操作。通常，房间洁净度等级要求越严，其空调能耗相应越高，为了合理降低洁净区空调运维成本，洁净室（区）洁净度设置不宜一味“高配”，在满足GMP规范的前提下，宜尽量缩小各洁净区的面积，能在低一级洁净区操作的尽量不要设计在高一级洁净区，可以在普通区即可进行的生产操作同理也不宜“高配”设计在洁净区。干粉吸入剂经过胶（泡）囊充填密封后，没有了干粉药料直接暴露风险，宜及时转移出C级区，减少C 级洁净区面积，在D 级洁净区进行暂存、内包等操作。对于干粉吸入剂一些辅助性的功能间，例如用于C 级区工器具的清洗间、工器具存放间、洁具（拖把抹布）的清洗存放间、C 级洁净服的洗衣整衣间，均可与D 级区相应功能间共用整合，既不影响产品生产质量，便于生产操作，又有效降低C 级洁净区面积。

另外，综合生产车间内部布局了非最终灭菌无菌气雾吸入剂车间，考虑到与固体制剂生产质量属性差异较大，其洁净区采用单独的布局，设置独立的洁净区进出人物流通道。该车间灌装机设备选型没有采用隔离器或吹灌封技术，灌装间采用传统“B+A”级洁净环境设计；该车间设计为采用免洗免灭的无菌洁净瓶子，故没有布局设计瓶子容器、密封件的清洗、灭菌间。如布局图所示，灌装机“上瓶处”为骑墙式设计，墙一侧是灌装间，墙另一侧是上瓶间。将预灭菌的瓶子从包装袋内脱包送入灌装机，采用无接触转移NTT（Non-Touch-Transfer）方式，将无菌的瓶子在C 级背景下的A 级环境条件下脱包挤入B 级背景下的A 级环境条件下进行灌装密封。气雾吸入剂的配液工序设置成C 级区，配制好的料液通过0.2 μm除菌过滤后进入灌装机无菌灌装。为了便于外包操作管理，高效利用外包房间，将气雾吸入剂外包装、干粉吸入剂外包装、口服固体制剂外包装房间，就近统一布局在靠近厂房总物流通道附近，并进行了有机整合，各品种包装线可根据实际占用面积大小情况进行灵活扩展调整。

考虑到物料称量取样操作的相似性，在厂房总物流通道附近布局设计了集中的称量取样洁净区，该洁净区内设置了2 个原辅料称量间，1 个原辅料取样间，1 个内包材取样间，均采用C 级洁净环境。对于车间生产需要的非无菌原辅料可以通过在这个集中的称配中心进行称量包装密封好后，配送至各使用操作点，在各使用点投料时复核一下毛重皮重即可，无需在各原辅料使用现场开口称量，减少了生产现场的粉尘污染，降低了洁净室面积，防止了称量设备的重复浪费。

为了降低药品直接暴露环境下的污染风险，在车间空调送回排风系统设计时要注意气流受控，让洁净的气流（风）吹向干净物品物料，让无菌的气流（风）吹向无菌物品物料，不让不洁净的气流（风）吹向干净物品物料，不让非无菌的气流（风）吹向无菌物品物料，已受污染的脏气流应尽快流出洁净室，尽量缩小脏空气在室内的扩散范围，尽量缩短脏气流在室内的滞留时间。在具体的洁净室设计时，不仅要重视相邻房间之间的气流流向，还需特别重视室内风向，高洁净级别的空气可以流向低洁净级别，干净区域的空气可以流向脏区，反之则不可。该综合车间有粉尘暴露扩散风险的操作间，如原辅料称量、原辅料取样、原辅料粉碎等，配备防尘、捕尘装置设施设备，如DFB（Downflow Booth）步入式负压称量罩等，可以有效防止粉尘扩散污染。

图2 图1 的局部放大图（非最终灭菌无菌吸入剂生产区平面布置图）Fig.2 Local enlargement of Fig.1（sterile inhalation aerosol production area）

4 结束语

吸入剂药物由于可以直达患者呼吸道、肺部病灶，与其他给药方式相比，在呼吸系统疾病治疗和预防领域大有可为，前景广阔。当然，由于吸入剂药品特殊的用药方式，也决定了其有较高技术壁垒。作为药械一体化的高端制剂，要考虑不同患者吸入始终保持良好的递送剂量均一性，在规模化生产中，考虑到每次吸入的剂量通常很小，患者每次吸入的有效药物成分通常在微克级，故对装量误差控制的要求更加严格，还要特别重视减少微生物、微粒的污染。因此，吸入剂的批量化生产，极易出现产品质量的波动、极容易出现药品质量的波动，故设计人员应该熟悉生产工艺和设备才能精心设计出符合GMP 规范的吸入剂生产车间。