青葛利咽含片的成型工艺

罗林，李梦琪，耿利凡，张玉蝶，蒋佳洛，游宇*

1. 四川护理职业学院（成都 610100）；2. 成都中医药大学（成都 611137）

青果，为橄榄科植物橄榄（Canarium albumRaeusch）的干燥成熟果实，其味甘、酸、平，归肺、胃经，具有清热解毒、利咽、生津的功效[1]。青果是传统的药食两用资源，同时也是常用的清热利咽的中药。现代研究表明[2-4]，青果中发挥其利咽作用的主要成分为没食子酸。葛根，为豆科植物野葛[Pueraria lobata（Willd.）Ohwi]的干燥根，习称野葛，其味甘、辛、凉，归脾、胃、肺经，具有解肌退热、生津止渴、透疹、升阳止泻、通经活络、解酒毒的功效[1]，也是传统的药食两用资源，早在《神农本草经》中就出现了葛根生津止渴作用的记载。在现代临床中葛根可用于消渴等症，其中葛根素为其主要活性成分[5-12]。青果和葛根均为常用的药食两用资源，由于两者均具有利咽的功效，故常用于清咽类的保健食品中[13]。

通过检索国家药监局（CFDA）网站的保健食品信息数据库[14]，结果发现被CFDA批准的具有清咽功能的保健食品211个，其中有199个属于国产，12个属于进口，53个主要由青果组成，2个主要由葛根组成。同时考虑到含片口感好、携带方便等特点，结合课题组前期对青果的研究基础[15-16]，此次试验依托四川省科技厅等科研课题，研制一款药食两用、口感好、方便携带的利咽含片，为药食两用的下一步研究奠定基础。

1 试药与仪器

葛根（批号：1911123，四川新荷花中药饮片有限公司）；青果（批号：90712-1四川泸州百草堂中药饮片有限公司）；淀粉、聚维酮K30、硬脂酸镁、微晶纤维素（成都市科龙化工试剂厂）。

DGG-9240电热恒温鼓风干燥箱（上海森信实验仪器有限公司）；DJ灵巧型粉碎机（上海淀久中药机械制造有限公司）；Sartorius-BS110S分析天平（德国赛多利斯公司）；YPJ-200A硬度计（上海黄海药检仪器有限公司）；YP1400压片机（上海顺仪科技有限公司）。

2 方法

2.1 含片制备方法

葛根、青果干燥打粉，过0.250 mm（60目）筛，与适量黏合剂混匀后制粒、加助流剂压片、打磨，制粗片。

2.2 硬度检查（Y1）

片剂应有适当的硬度，硬度过大或过小均不利于片剂的质量。硬度采用硬度仪测定。平行测定6次，取平均值。

2.3 休止角的测定（Y2）[17-18]

粉体流动性大小对片剂的质量差异有显著影响。检验粉体流动性好坏的最简单方法是测量休止角。在一定范围内，流动性与休止角呈反比，即较大的休止角对应较差的流动性，较小的休止角对应较好的流动性。一般认为休止角≤30°的粉体流动性好，休止角在30°～40°之间的粉体能满足生产过程中的流动性需求。此次试验测量休止角采用固定漏斗法测量休止角：颗粒物料由漏斗流出落于光滑平面上形成圆锥体，底角即为休止角。

2.4 感官评价（Y3）

选择10名专业人士对所制备的含片的味道、口感、色泽及组织形态依次进行评分，总分100分，具体细则见表1。

表1 感官评分标准

2.5 单因素试验考察

试验以休止角、硬度、感官评价作为片剂质量评价指标，分别考察助流剂的用量和种类，黏合剂的用量和种类，青果葛根配比对片剂质量的影响。

2.5.1 黏合剂种类的确定

试验分别考察了3种较常用的黏合剂：水，聚维酮K30和淀粉浆，按“2.1”小节的方法制备含片，考察休止角、硬度和感官评价。

2.5.2 助流剂种类的确定

试验分别考察了常用的两种助流剂：硬脂酸镁、微晶纤维素，按“2.1”小节的方法制备含片，考察休止角、硬度和感官评价。

2.5.3 黏合剂用量的确定

在“2.5.1”试验确定黏合剂种类和预试验的基础上，设置黏合剂用量的单因素试验，考察休止角、硬度和感官评价。

2.5.4 助流剂用量的确定

在“2.5.2”确定助流剂种类和预试验的基础上，设置助流剂用量的单因素试验，考察休止角、硬度和感官评价。

2.5.5 青果和葛根配比的筛选

试验分别考察了青果和葛根配比1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，2∶1，3∶1，4∶1和5∶1，按“2.1”小节的方法制备含片，考察休止角、硬度和感官评价。

2.6 星点设计-效应面法优化最佳成型工艺

根据单因素试验，确定因素和水平后，采用星点设计效应面法对青葛利咽含片成型工艺进行优化。选取黏合剂的用量（A）、助流剂用量（B）、青果葛根配比（C）为考察因素，以休止角（Y1）、硬度（Y2）、感官评价（Y3）的总评归一值（Overall desirability，OD）为评价指标。根据3个指标对片芯质量影响的重要性，设定各自权重：15%，15%和70%。试验因素与水平见表2。

表2 星点设计因素水平表

3 结果

3.1 黏合剂种类

根据前期试验结果，单用一种填充剂无法满足含片口感和片剂成型，故选用两种黏合剂混合使用。试验分别考察了水+聚维酮K30、聚维酮K30+淀粉、淀粉+水作为黏合剂，按“2.1”小节的方法制备含片，考察休止角、硬度及感官评价，结果见表3。结果表明，水和聚维酮K30作为黏合剂效果较好。

表3 黏合剂筛选结果

3.2 助流剂种类

由表4可知，硬脂酸镁效果较好。

表4 助流剂筛选结果

3.3 黏合剂用量

由表5可知，当水和聚维酮K30用量在11%～15%之间时，效果较好。

表5 水和聚维酮K30用量筛选结果

3.4 助流剂用量

由表6可知，当硬脂酸镁用量在3%～7%之间时，效果较好。

表6 硬脂酸镁用量筛选结果

3.5 青果葛根配比

试验分别考察了青果和葛根配比1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，2∶1，3∶1，4∶1和5∶1，按“2.1”小节的方法制备含片，考察休止角、硬度及感官评价，结果见表7。结果表明，青果葛根配比对休止角、硬度、感官评价的影响较小，为了能够满足星点设计效应面法对因素水平设置的连续性的要求，试验选择1∶3，1∶1，2∶1，3∶1和4∶1作为青果葛根配比的因素水平。

表7 青果和葛根配比筛选结果

3.6 星点设计效应面法试验优选含片成型工艺结果与分析

根据单因素试验，确定了黏合剂的种类和用量范围，助流剂的种类和用量范围，以及青果和葛根的配比的范围。在此基础上，采用星点设计效应面法，以黏合剂的用量（A）、助流剂的用量（B）、青果葛根配比（C）为考察因素，以休止角（Y1）、硬度（Y2）、感官评价（Y3）的总评归一值为评价指标，利用Design-Expert V11.0.4.0软件分析试验数据，试验结果及方差分析见表8和表9。

表8 星点设计试验结果

表9 响应面模型方差分析结果

第一次的拟合模型p=0.030 1＜0.05，说明该模型具有显著性。去掉几个对结果影响不显著的数据以后再次进行拟合，得到的p=0.002 5，说明去掉数据以后，模型显著性明显提高。此时方程为Y=74.50+ 1.11B-1.18AC-1.23BC-1.83A2。

此模型的p＜0.01，表明回归模型极其显著，失拟项p=4.25＞0.05，表明差异没有统计学意义，说明数据中没有异常点，不需要引入更高次数的项。模型中F值越大，表示该试验因素越重要。模型的决定系数R2=0.643 5，调整过后的决定系数Radj2=0.548 4，说明该模型可信度良好。

由该模型得到的最佳成型工艺为黏合剂用量13.332%、助流剂用量6%、青果葛根配比1∶1，此时的OD为77.031。试验结果的等高线和曲面图见图1。可以看出，黏合剂的用量是影响最终质量的关键因素。

图1 原料及辅料的等高线及曲面图

3.7 处方优化验证结果

根据星点设计的最佳处方，黏合剂的水和聚维酮K30用量为13.332%，助流剂硬脂酸镁用量为6%，青果葛根配比为1∶1，按照“2.1”小节的方法制备3组含片，分别测量休止角和硬度，并进行感官评价，结果见表10。通过处方验证试验可知，OD的实际平均值和预测值偏差为0.3%，说明星点优化的处方条件是比较可靠稳定的。

表10 处方优化验证结果

4 结论

1) 通过单因素考察试验，确定黏合剂为水+聚维酮K30，助流剂为硬脂酸镁。再通过星点设计-效应面法进一步优化了水+聚维酮K30用量、硬脂酸镁用量以及青果葛根配比，青葛利咽含片的最佳成型工艺参数为水和聚维酮K30用量13.332%、硬脂酸镁用量6%、青果葛根配比1∶1，此时的OD值为77.031。验证试验的偏差为0.3%，小于5%，说明所建立的数学模型是合理的，并且预测性效果较好。

2) 试验采用的是三因素五水平的星点设计-效应面法，设置的三个因素分别是黏合剂用量、助流剂用量以及青果葛根配比。但是片剂的成型质量还受其他多种因素的影响，如崩解剂的种类和用量，以及压片参数，如压片机压力和出片速度等[19-20]，将在下一步进行后续研究。

3) 通过对试验数据进行多元非线性拟合，试验发现第一次的拟合结果中，C（p=0.45＞0.05），C2（p=0.47＞0.05）未达到显著水平，说明青果葛根配比对含片的成型质量影响较小。删去对显著性影响较小的项重新拟合，得到结果：A2（p=0.001 5）对显著性影响大，说明黏合剂用量对含片的成型质量影响较大。

4) 青果和葛根均为清热利咽中药食同源原料，现代研究的均为二者配伍解酒作用，在利咽方面的应用相对较少，此次试验采用星点设计-效应面法筛选了青葛利咽含片的最佳成型工艺，进一步拓展了药食两用原料的应用途径。