电化学氧化均三甲苯与苯并三氮唑C（sp2）-H/N-H的氧化偶联反应

金欢，刘传敏，王星宇，喻晓晓，吴际伟

（安徽科技学院化学与材料工程学院，安徽 蚌埠 233000）

有机含氮化合物与生物的生存和发展息息相关，尤其是其中的有机含氮杂环化合物往往具有许多独特的生理药理活性、低毒性和高内吸性，常常被用作医药和农药的结构单元，在医药、杀虫剂、除草剂等领域有着极其广泛的应用[1]。传统的有机含氮化合物构建的方法具有原子经济性差、反应条件苛刻、反应效率低下等缺陷；另一方面，大多数过渡金属的催化实现C-N 键构建的反应常需要加入化学计量的氧化剂，如图1[2]。过量氧化剂的使用一方面会产生废弃物，造成浪费，同时也会造成环境污染。因此需要发展更加简单高效的环境友好型的方法来构建化合物[3]。

图1 C（sp2）-H/N-H的氧化偶联构建C-N键的方法Fig.1 Various methods for constructing C-N bond by oxidative coupling of C（sp2）-H/N-H

本文将基于电化学有机合成独特的优势，发展利用电化学氧化的方法来实现有机含氮化合物的合成，实现C-N之间的成键[2]，探讨利用电化学氧化C-H/N-H 的偶联反应的研究。

1 材料及方法

1.1 仪器及试剂

ADVANCE III（400 MHz）核磁共振仪，Bruker 公司；电子分析天平，梅特勒-托利多仪器上海有限公司；DJS-292B 恒电位仪，上海昕瑞仪器仪表有限公司；ZF-20D紫外分析仪，上海科兴仪器有限公司；SENCO W2-100SP 旋转蒸发仪，真空干燥箱，上海森信实验仪器有限公司；加热磁力搅拌器。

苯并三氮唑，上海麦克林生化有限公司；均三甲苯，上海泰坦科技股份有限公司；二甲基亚砜，上海麦克林生化有限公司；N,N-二甲基甲酰胺，上海麦克林生化有限公司；四丁基四氟硼酸胺，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；碘化铵、碘化钾，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；以上试剂均为分析纯。

1.2 实验方法

分别称取苯并三氮唑（0.3 mmol，55.8 mg）和电解质四丁基四氟硼酸铵（0.1 mmol，66 mg），依次加入装有搅拌磁子的25 mL的三口瓶中，然后再缓慢将洁净Pt电极（1.5 × 1.5 cm2）和石墨棒电极插入三口瓶。石墨棒做阳极，Pt 做阴极。电极固体试剂确认添加完毕后，氮气置换3 次。用针孔注射器依次加入0.5 mL 均三甲苯、5.5 mL 溶剂。打开恒电位仪，设置为恒电流模式并将电流设定为10 mA，在60℃内反应3 h，见图2。待反应完全后，通过TCL 检测是否有产物生成，接着将反应液倒入100 mL 的圆底烧瓶中，再加入100～200 目硅胶，经旋转蒸发仪旋干后，通过硅胶柱分离得到产物，计算产率。

图2 最优条件及控制实验Fig.2 Optimal conditions and control experiments

entry 123 variation from the standard conditions none no electric current no electrolytes yield of 3a(%)8000

2 结果与讨论

2.1 筛选反应溶剂

首先筛选反应的溶剂种类和用量。实验发现，采用CH3CN（5.5 mL）作溶剂时产率为70%，采用CH3CH2OH（5.5 mL）作溶剂时产率为79%，采用DMSO和DMF作溶剂时反应性变差，底物存在未反应完的现象。因此，选用CH3CH2OH作为反应溶剂。

2.2 电流大小的影响

电流过大，阳极氧化能力强，底物可能会变质；电极过小，阳极氧化能力弱，底物存在不能完全反应的现象。实验发现，电流8 mA 时反应性差，产率只有29%；将电流调到10 mA时，产率为73%。因此选择10 mA为反应电流。

2.3 温度的影响

将温度控制在室温、40℃、60℃、80℃，随着温度的提高，产率随之提高。60℃时产率为75%，80℃时温度对产率有负面影响。因此，选取60℃为最佳反应温度。

2.4 保护气的影响

实验发现，氮气作为保护气的反应性差，底物未反应完；而在空气下，产率为75%。最终确定反应在空气下进行。

2.5 反应电极选择的影响

分别使用不同的电极，考查电极对目标化合物合成的影响。我们考查C（+）/Ni（-），C（+）/Pt（-）两组电极。通过实验最终发现，C（+）/Pt（-）拥有较高产率，为80%。

2.6 反应电解质的影响

通过对电解质种类及用量的考查发现，采用1 mmol 四丁基四氟硼酸铵产率较高，为80%。换成碘化铵、碘化钾，反应性变差，原料未反应完。因此，选用l mmol四丁基四氟硼酸铵作为该反应的电解质。

2.7 反应时间的影响

保持优化后的条件不变，将反应的时间分别控制在2.5 h、3 h、4 h。发现3 h 具有较高产率，为80%。经分析，2.5 h时反应未完全发生，产率较低；4 h时的产率低，可能产物变质。因此，选用3 h作为该反应的反应时间。

2.8 控制实验

通过以上条件的优化，得到最佳反应条件：在空气氛中，苯并三氮唑用量为0.3 mmol，均三甲苯0.5 mL，在恒电流模式下以石墨棒电极为阳极，铂片电极为阴极，电流10 mA，四丁基四氟硼酸铵为电解质，用量为1 mmol，5.5 mL 的乙醇为溶剂，60℃反应3 h，目标产物的产率80%。为了进一步验证反应中通电是否起到作用，在最优的条件下，不通电时反应3 h，反应结束后不能观察到目标产物的生成，同时苯并三氮唑原料大量剩余，说明通电在该反应中起到了关键作用。

2.9 实验原理推测

为了验证电化学氧化C（sp2）-H/N-H 氧化偶联反应是否经历自由基过程，我们进行了自由基抑制/捕获实验：向反应体系中加入自由基抑制剂TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物）和BHT（2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚），结果都只能得到微量的目标产物，说明反应基本被抑制；并且在加入BHT 的反应中，得到苯并三氮唑与BHT 的偶联产物，收率56%，说明反应过程中可能产生了氮自由基中间体（图3）。该自由基捕获/抑制实验结果表明，该反应可能经历了一个自由基过程。

图3 自由基捕获实验Fig.3. Radical-trapping experiment

根据以上实验和其他研究者在该领域的相关报道，我们提出了该反应可能的历程（图4）：首先苯并三氮唑被阳极氧化脱去质子和一个电子生成氮自由基A。然后，自由基A 对苯环加成得到加成中间体B。中间体B再在阳极的氧化下脱质子和电子生成目标产物C。同时，质子在阴极被还原生成氢气。

图4 实验原理Fig.4 Experimental principle

3 化合物的数据表征

应用核磁对产物进行结构表征，以确定该产物是否为目标产物，得到如下谱图。

1-Mesityl-1H-benzo[d][1,2,3]triazole（3a）: white solid.1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ = 8.12（d, J = 8.3 Hz, 1H）, 7.47 - 7.41（m, 1H）, 7.40 - 7.34（m, 1H）,7.18（d, J = 8.2 Hz, 1H）, 7.03（s, 2H）, 2.36（s, 3H）,1.83（s, 6H）;13C NMR（101 MHz, CDCl3）δ = 145.4,140.2, 136.1, 133.8, 131.6, 129.3, 128.0, 124.0, 120.0,109.8, 21.2, 17.4.

4-（（1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl）methyl）-2,6-di- tert- butylphenol（4a）: white solid.1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ 8.10 - 8.05（m, 1H）, 7.46（q, J = 8.7 Hz, 2H）, 7.39 - 7.33（m, 1H）, 7.20（s, 2H）, 5.77（s,2H）, 5.34（d, J = 2.9 Hz, 1H）, 1.41（s, 18H）.13C NMR（101 MHz, CDCl3）δ 153.95, 146.22, 136.50, 132.82,127.20, 125.42, 124.86, 123.81, 119.95, 109.93, 52.71,34.33, 30.17.

4 总结与展望

（1）利用电化学氧化，在无外加氧化剂和催化剂的条件下实现了均三甲苯与苯并三氮唑的C（sp2）-H/NH的氧化偶联反应，构建了C-N键。

（2）通过对电极、温度、电解质、溶剂、反应时间、电流等反应条件的优化，目标产物的产率最高为80%。

（3）通过实验，推断反应经历自由基反应历程，并推测了可能的反应机理。