指长比（2D∶4D）与精神分裂症关系的Met a分析

杨梦怡，牛世博，徐 彧，党 洁，马占兵，霍正浩，陆 宏

（1.宁夏医科大学基础医学院，银川 750004；2.宁夏医科大学教育部生育力保持省部共建重点实验室，银川 750004）

人类第二指（示指）和第四指（无名指）手指（Digit，D）长度的比值（2D∶4D）是在胎儿发育约第14周建立的[1]。个体2D∶4D比值的大小与其胚胎期母体宫内雄性激素和雌性激素的水平变化有关，由于较高的雄性激素水平可驱动无名指的生长，而较高的雌性激素水平可驱动示指的生长[2]，故男性的2D∶4D往往相对女性较低[2-3]。Manning[2]认为2D∶4D可作为产前性激素（雌激素/雄激素）暴露程度的生物学宏观标记物。研究[4-5]发现，性别分化期间人类大脑的正常分化会受母体子宫内性激素水平的影响，雄性或雌性激素水平的失衡可能会引起人类不同区域相应功能的缺陷或异常，进而导致中枢神经系统疾病的发生。临床数据表明，睾酮、雌激素在精神分裂症患者的认知功能中发挥着重要作用[6]；同时，低水平的雌激素可能增加精神分裂症的发生风险及加重病情的严重程度[7]。由于精神分裂症与人类2D∶4D间存在一定的关联[8-9]，因此，2D∶4D可能是产前性激素对大脑组织产生生物学效应的解剖学标记之一[10]，其比值的高低可能对胚胎期个体神经系统发育异常的风险具有潜在的预警作用。国内外对2D∶4D与精神分裂症间潜在联系的研究资料虽逐渐增多，但不同研究结果尚未得出一致的推论[8，11-18]。故本研究通过Meta分析，探讨2D∶4D与精神分裂症的关系，以期为后续研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

采用主题词与关键词相结合的检索策略，以中文指长比、精神分裂症及英文digit ratio，finger length ratio，second-to-fourth digit（length）ratio，2D∶4D，schizophrenia为关键词，通过计算机检索知网、万方、中国生物医学文献数据库（CBM）、Medline数据库、PubMed数据库等，收集国内外各库自开库至2021年9月公开发表的关于指长比与精神分裂症关系的研究文献，从筛选纳入的文献中寻找有关资料。

1.2 文献纳入和剔除标准

1.2.1 纳入标准（1）研究对象：依据目前国内外临床常用的美国《精神疾病诊断和统计手册》（DSM-Ⅳ）、WHO《国际疾病分类》手册（ICD-10）及《中国精神障碍分类与诊断标准（第三版）》（CCMD-3），经医院精神分裂症和精神病相关疾病门诊诊断为精神分裂症的患者。对照组为无精神类疾病的健康个体。（2）研究方法和结果：通过直接或间接工具测量2D∶4D值，数据具有可用性（包括样本量、平均数、标准差）。（3）研究设计：关于2D∶4D与精神分裂症关系的病例-对照研究。

1.2.2 剔除标准（1）以不同形式发表的结果重复或类似的文献；（2）综述论文、病例报道、评论、社论和会议摘要。

1.3 文献资料筛选及提取

由2名研究人员根据纳入与剔除标准独立筛选相关文献，遇到意见分歧时，通过共同讨论或由第3名研究人员再次判断。数据提取内容包括：第一作者、发表年份、国家、诊断类型（仅适用于精神分裂症患者）、受试者性别、样本量、2D∶4D测量方法及左右手2D∶4D均值和标准差等。

1.4 纳入文献的质量评价

由2名研究人员参照适用于病例-对照研究的纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS），从研究对象（4项）、组间可比性（2项）和测量结果（3项）分别对纳入文献进行质量评价[19]，若结果出现异议由评估者协商解决。NOS量表总得分范围为0～9分，分值高低代表研究质量的高低。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件分别对男性和女性的左手和右手相关数据进行Meta分析。由于所纳入文献的结局指标均为连续性变量，因此效应尺度校标选择标准化均数差（standardized mean difference，SMD）及其95%CI为效应量进行合并分析。使用I2和P值评估纳入文献间的统计学异质性及检测模型的选择。若I2≤50%且P≥0.10，则为无显著异质性，选择固定效应模型分析；若I2＞50%且P＜0.10，则为异质性显著，选择随机效应模型分析。采用漏斗图对纳入文献是否存在发表偏倚进行分析。

2 结果

2.1 文献检索与筛选情况

初筛文献153篇，根据文献纳入与剔除标准，最终纳入文献共计9篇，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的基本特征及NOS质量评价

纳入文献的基本特征及质量评价结果见表1。纳入文献的发表形式均为英文[8，11-18]，各研究NOS评分为6～7分，质量总体评价中等，表明发生偏倚风险的可能性较低。

表1 纳入文献的基本特征及质量评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 2D∶4D在男性精神分裂症患者组和健康对照组间的差异比较 经筛选，共有9篇文献参与此部分研究，其中8篇参与男性左手2D∶4D与精神分裂症关系的研究（剔除1篇仅有右手2D∶4D数据的文献[17]），样本量合计1 949例（实验组830人，对照组1 119人）。经Meta分析发现，各研究之间存在较大的异质性（I2=87%，P＜0.01），随机效应模型分析结果提示，男性左手2D∶4D与精神分裂症无关联（SMD=-0.17，95%CI=-0.46～0.12，P=0.25）。逐一剔除单项研究的敏感性分析结果显示，剔除前后的分析结果并无冲突，说明分析结果比较稳定。男性右手9篇纳入研究，经敏感性分析发现，Kilic等[14]2020年发表的文献对合并指标敏感，故剔除，最终纳入8篇文献，样本量合计1 934例（实验组819人，对照组1 115人）。结果显示，8项研究之间存在较大的异质性（I2=71%，P＜0.01），随机效应模型分析结果提示，男性右手2D∶4D与精神分裂症显著相关（SMD=0.22，95%CI=0.02～0.42，P=0.03），见图2。

图2 男性精神分裂症患者组与健康对照组双手2D∶4D Meta分析森林图

2.3.2 2D∶4D在女性精神分裂症组和健康对照组间的差异比较 经筛选，共有8篇文献参与此部分研究。8篇文献中有7篇参与女性左手2D∶4D与精神分裂症关系的研究（剔除1篇仅有右手2D∶4D数据的文献[17]），样本量合计1 798例（实验组804人，对照组994人）。Meta分析结果显示，7项研究之间存在较大的异质性（I2=82%，P＜0.01），随机效应模型分析结果提示，女性左手2D∶4D与精神分裂症无关联（SMD=0.06，95%CI=-0.21～0.32，P=0.69）。女性右手8篇纳入研究，样本量合计1 860例（实验组835人，对照组1 025人）。Meta分析结果显示，8项研究之间存在较大的异质性（I2=81%，P＜0.01），随机效应模型结果提示，女性右手2D∶4D与精神分裂症亦无关联（SMD=0.09，95%CI=-0.17～0.34，P=0.51）。采用逐一单项剔除研究的方法，分别对女性左手、右手纳入文献进行敏感性分析，结果显示，剔除前后的分析结果均一致，说明上述不同侧手的分析结果均相对稳定，见图3。

图3 女性精神分裂症患者组与健康对照组双手2D∶4D Meta分析森林图

2.3.3 发表偏倚分析 对纳入文献偏倚分析的漏斗图散点分布结果显示，Kilic等[14]的研究在男性右手2D∶4D与精神分裂症关系漏斗图中偏离倒三角之外较远，见图4。

图4 男性右手2D∶4D与精神分裂症关系的漏斗图

3 讨论

研究[20]表明，胚胎发育早期母体子宫内及个体自身性激素的相对水平，尤其雄性激素的暴露水平对中枢神经系统细胞的迁移、突触的发生、神经树突的生长等关键阶段均具有至关重要的调节作用。

Bolu等[16]对高加索人群精神分裂症患者的研究发现，与正常对照组相比，男性患者2D∶4D的比值显著增大。本研究中，男性精神分裂症组右手2D∶4D高于健康对照组，此结果再次验证了上述单个研究中的相关结果[8，12，16-17]。由于胚胎期较低的雄激素水平或较高的雌激素水平可导致高2D∶4D个体的产生[2]，故以往研究及本分析结果提示，男性精神分裂症患者在胚胎期可能暴露于较对照组更低（高）的雄（雌）激素水平中。此外，研究[21-22]证实，HOX基因在人类大脑的形成和手指发育过程中具有重要的作用，胚胎期母体宫内性激素水平的紊乱可能通过干扰HOX基因的表达，进而影响胎儿大脑的发育和2D∶4D的比值。据此推测，产前较高的雄激素暴露水平可能对男性精神分裂症的发病有保护作用，而较高雌激素暴露水平的作用则可能与此相反，某个体胚胎期若暴露于低雄激素或高雌激素环境中，可能会导致其2D∶4D比值的增大及其成年后精神分裂症患病风险增加。

以往对男性左手2D∶4D比值在男性精神分裂症患者和健康对照组间的差异性比较发现，患者组左手2D∶4D低于对照组[11，13-16，18]。此外，一些对女性精神分裂症与2D∶4D关系的研究显示[8，12，14，18]，患者组双手2D∶4D均高于对照组。与此相反，另有一些研究发现[11，15]，患者组双手2D∶4D与健康对照组相比降低。本Meta分析中，未发现男性精神分裂症患者组和健康对照组间左手2D∶4D存在差异，也未观察到女性精神分裂症患者组双手2D∶4D与对照组间的差异具有统计学意义。提示胚胎期性激素暴露水平对精神分裂症患者双手2D∶4D及不同性别个体2D∶4D表型的影响可能不完全相同，此结果是否与性激素对精神分裂症患者大脑偏侧化的影响有关[23]，尚待更多研究阐释。

本Meta分析过程中存在的局限性。（1）纳入文献的质量不够高：个别研究中对指长重复测量可靠性的检测方法不同、不同研究中募集和筛选受试者的标准不完全统一等因素可能会弱化本Meta分析结果的可靠性；（2）纳入文献数量及研究人群类型有限：可能因隐性结果不易发表等因素，缺乏国内对2D∶4D与精神分裂症关系研究的中文文献，本Meta分析中纳入研究数量较少，且现有文献包含的研究对象多为亚洲人群，未能进行更全面的分层和偏倚分析。基于此，后期还将继续随时关注此方面的相关进展，收集更多可纳入的研究，以便更加客观地对2D∶4D与精神分裂症间的潜在关系进行评估。

综上所述，精神分裂症是一种受多种因素（如遗传及环境因素等）共同影响的复杂性中枢神经系统疾病[24]。本研究发现，男性右手2D∶4D与精神分裂症的发生存在关联，2D∶4D均值越高，表明该个体胚胎早期母体宫内的雄（雌）性激素水平可能越低（高），其发生精神分裂症的可能性相对越大。但是受上述一些局限性的影响，右手2D∶4D是否可作为男性精神分裂症患者临床早期筛查的生物预警标记物，仍需要进一步的研究加以证实。