冼少静 陈燕 马义铭 罗丽娟 龙颖姣
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD),是我国位列第三的疾病死亡原因,我国COPD患者约有1亿例,年平均死亡达96万例,每分钟约2.5例患者死于该病[1-2]。感染是导致COPD患者病情加重住院的主要原因之一,包括以小气道炎症为主的COPD急性加重期(acute exacerbation of COPD,AECOPD)及以肺实质和肺间质炎症为主的社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)。COPD患者每年约有0.5~3.5次急性加重[3-4],可以导致气道炎症加重、肺功能恶化和气道定植菌增加,是COPD患者的重要死亡原因[5]。一项回顾性研究发现约有8%的COPD患者在10年间曾发生不少于1次的CAP[6],COPD合并CAP发生率为15%~42%[7-9]。相比AECOPD患者,CAP可导致COPD患者肺功能急剧下降,病情严重需重症监护率更高,住院时间更长,住院患者病死率达12.2%,1年内死亡率增高[10-12]。
抗感染治疗是COPD合并感染的主要治疗措施,因此,病原学资料对抗菌治疗有重要的参考价值。Ma等[13]研究显示仅有59.5%的AECOPD患者在住院期间曾接受至少1次的病原学检查,仍有部分患者未进行病原学检查。患者在病原菌未明确时需经验性抗菌治疗,《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)》[14]推荐经验性抗菌治疗需兼顾既往检出的病原菌及用药情况、过去一年急性加重频率、合并症、肺功能等相关因素。在此基础上,参考COPD常见病原菌谱以及药物敏感情况尤其是本地区、本医疗机构的数据,更有助于制定合理的经验性抗菌方案,减少治疗失败率和耐药菌株产生,降低病死率。武汉[15]、北京[16]等地的研究发现AECOPD 患者中铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌为常见的病原菌,但目前缺少本地区的病原菌谱数据。
因此,本研究通过回顾性分析既往住院COPD患者痰培养结果与临床特征关系,以及中南大学湘雅二医院COPD住院患者的病原菌构成特点,初步探讨与病原菌检出相关的临床特征及危险因素。
收集2016年1月1日至2019年12月31日中南大学湘雅二医院收治的住院COPD患者,包括AECOPD/COPD合并CAP且同时留取痰标本送检痰培养及药物敏感性试验(简称“药敏试验”)的1251例患者的临床资料。纳入标准:(1)符合2016年COPD全球策略指南COPD的诊断标准[17];(2)所有患者均留取痰标本送检痰培养及药敏试验。排除标准:(1)此次入院诊断为医院获得性感染的患者;(2)有误吸的患者;(3)无法留取或未留取痰标本送检的患者。
收集患者的基本信息、临床特征和实验室检查结果,根据合格痰标本培养结果分为痰菌阳性组和痰菌阴性组,比较两组的临床特征,初步分析痰检阳性的危险因素。
痰标本采集及培养:在患者入院后使用首剂抗生素类药物前,漱口、深咳,留取深部痰液,部分患者经支气管镜吸取气道深部分泌物或肺泡灌洗液,标本于无菌密闭器皿中在采集后尽快送检。合格痰标准:镜下每低倍视野内鳞状上皮细胞数量<10个且白细胞计数>25个,视为合格标本,进行培养。
共纳入患者1251例,其中男性1113例,女性138例,平均年龄为(69.49±9.18)岁。共送检标本1353份,检出病原菌478株,阳性检出率为35.33%(478/1353)。痰菌阳性组371例,其中男性333例,女性38例,平均年龄为(71.20±9.19)岁;痰菌阴性组880例,其中男性780例,女性100例,平均年龄为(68.77±9.19)岁。
痰菌阳性组患者年龄更大,病程及住院天数较痰菌阴性组长,临床症状(CAT评分)较痰菌阴性组患者更重,肺功能更差,白蛋白更低,非嗜酸性粒细胞(eosinophil,EOS)型COPD检出率更高,具体见表1、2。对阳性合格痰标本检出病原菌结果显示:革兰阴性菌251株(52.51%),其中检出率最高的5种革兰阴性菌分别是鲍曼不动杆菌54株(21.51%)、肺炎克雷伯菌53株(21.12%)、铜绿假单胞菌48株(19.12%)、嗜麦芽窄食单胞菌36株(14.34%)、流感嗜血杆菌14株(5.58%);真菌209株(43.72%),包括念珠菌128株(61.24%)、曲霉菌81株(38.76%)(未分类曲霉菌60株、烟曲霉菌12株、黄曲霉菌8株、土曲霉菌1株);革兰阳性菌18株(3.76%),分别为金黄色葡萄球菌9株(50.00%)、肺炎链球菌7株(38.89%)、凝固酶阴性葡萄球菌2株(11.11%)。
表1 痰菌阳性和痰菌阴性组患者基本特征
表2 不同项目痰菌阳性检出率
续表2
病原菌检出单因素分析结果显示,COPD患者检出病原菌与年龄、既往1年有无急性加重史、入院前是否使用糖皮质激素、BMI、CAT评分、mMRC分级、FEV1%pre有关(表3)。变量赋值表见表4,经多因素logistic回归分析,BMI异常是检出病原菌的独立危险因素(表5)。
表3 病原菌检出单因素分析
续表3
表4 变量赋值表
表5 病原菌检出多因素logistic回归分析
COPD患者易罹患呼吸系统感染而入院治疗,可表现为AECOPD或合并CAP,抗感染治疗是主要的治疗手段,而病原学检查及其结果对指导抗感染治疗至关重要。本研究中住院COPD患者的病原菌检出率为35.33%,在临床实践中,由于病原学体外培养的阳性率和单次培养结果阳性率的受限,较难得到阳性的病原学检查结果,通过多次送检病原学能提高阳性率,协助临床诊疗。研究结果显示,住院COPD患者的痰标本检出的主要病原菌是革兰阴性杆菌及真菌,与既往研究一致[13]。革兰阴性杆菌仍是合并基础肺部疾病患者的主要致病菌,因此在经验性抗感染治疗中应常规覆盖革兰阴性杆菌。除此之外,COPD住院患者呼吸道标本易分离出真菌,其中以念珠菌多见,因正常呼吸道存在真菌定植,因此呼吸道分离出该病原体后,也需结合患者临床特征及治疗效果来综合判断是否需要全身性治疗。
本研究结果显示,痰菌阳性组患者临床症状更重,住院时间更长,且BMI异常是检出病原菌的独立危险因素。COPD患者长期通气功能障碍,呼吸负荷加重,耗氧、耗能增加,同时感染使患者处于高代谢状态;使用广谱抗菌药物引起肠道菌群失调,导致消化及吸收功能障碍;组织慢性缺氧导致蛋白质的合成障碍;长期大量使用糖皮质激素导致蛋白质合成和降解失衡,这些因素使约40%的COPD患者长期处于营养不良的状态,而BMI过低是营养不良最显著的改变之一。BMI过低导致呼吸道纤毛清除能力下降,气道局部防御功能受损,同时营养不良使免疫球蛋白合成减少,淋巴细胞和巨噬细胞功能受损,全身细胞免疫功能下降,感染风险增加[18-24]。高BMI患者的中性粒细胞弹性蛋白酶及痰液黏蛋白5ac水平较正常BMI及低BMI患者高,提示高BMI的COPD患者处于气道黏液高分泌状态[25]。气道大量的黏液保护病原菌躲避杀菌效应而长期定植于气道,同时加重气道阻塞引起气促、咳嗽[26]。此外,本研究发现高BMI组痰菌阳性率高于低BMI组。Chang等[27]研究发现在约50%的COPD患者中,病情加重期分离的病原菌在病情恢复后仍然持续存在,认为稳定期肺部微生物群可能是慢性支气管感染的潜在原因,高BMI组患者因黏液高分泌保护病原菌更利于病原菌的定植,增加了感染的机会,可能是高BMI组痰菌阳性率低于BMI组的原因。mMRC分级和CAT评分是COPD综合评估分组的一项重要指标。本研究发现在CAT>20分、mMRC 4级、GOLD 4级和综合评估D组的患者中病原菌检出率最高,需严密判断病原学定植或者致病状态,尽早进行针对性用药,以期改善预后。
EOS型COPD是COPD的炎症表型之一,此型患者气道炎症反应特征为EOS性炎症,表现为血/痰EOS计数增高[28]。本研究发现非EOS型COPD患者的病原菌检出率明显高于EOS型COPD患者,既往研究结果提示COPD患者血EOS<2%与细菌感染相关[29]。Kolsum等[30]观察到COPD患者痰EOS计数与气道细菌负荷在稳定状态下呈负相关;与COPD稳定期相比较,细菌感染时血EOS计数明显下降,而非细菌感染时无显著变化,细菌感染与血EOS计数间呈现反向关系。Southworth等[31]发现高EOS的患者气道IgA、分泌IgA、IgM和IgG水平及B细胞活性高于低EOS的患者,抗菌免疫力升高,稳定期定植细菌的风险减少。有研究发现,肺组织中EOS配体可促进内皮细胞辅助性T细胞Th2型介质,通过增生、去颗粒等免疫调节作用稳定免疫内环境,通过呈递抗原的方式刺激特异性T细胞,释放细胞因子如IL-4、IL-13、IFN、Th1、Th2等,同时EOS可启动IgM的功能,增强体液免疫反应,增强抗菌能力[32]。有研究表明,EOS中存在广泛的功能性模式识别受体(PRR)发挥着先天免疫作用,PRRs家族包括核苷酸结合寡聚结构域(NOD)样受体(nrs)、Toll样受体(TLRs)和晚期糖基化终产物受体(RAGE)等,而NOD1、NOD2、TLR1-5、TLR7、TLR9、RAGE可通过诱导促炎细胞因子、趋化因子、细胞毒蛋白、白三烯和活性氧的释放,以延迟死亡、激活黏附系统和细胞转运的方式,触发免疫反应,在微生物的防御中具有直接效应,还可以诱导上皮损伤和树突状细胞成熟等,在免疫反应调节中起重要作用,参与了对病毒、细菌、真菌的防御[33]。
综上所述,COPD住院患者易合并呼吸道感染,经验性治疗应注重覆盖革兰阴性菌,且警惕合并真菌感染。对于基础状态差,临床症状重的患者应积极送病原学检测,并结合临床资料判断是否为致病菌,积极开启针对性治疗。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献冼少静:研究设计、实施和数据采集分析、文章撰写;陈燕:研究设计指导、技术支持指导并对文稿知识性内容进行批评性审阅;马义铭、罗丽娟、龙颖姣:对研究知识性内容进行审阅