HPRT1 基因变异致Lesch-Nyhan 综合征1 例报告

李逢潮 章印红 吕 涛 朱宝生 韩思琪 蔡世岩 李 利,4

1.昆明理工大学医学院(云南昆明 650500)；2.云南省第一人民医院儿科(云南昆明 650032)；3.云南省第一人民医院医学遗传科(云南昆明 650032)；4.昆明理工大学附属医院(云南昆明 650500)

Lesch-Nyhan 综合征(Lesch-Nyhan syndrome，LNS，OMIM:300322)是一种罕见的X 连锁隐性遗传病，国外一项为期20 年的回顾性研究报道，平均发病率约为1/55 万[1]，是由于次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT)缺乏所致，临床表现为运动障碍(肌张力障碍、舞蹈病和痉挛)、智力障碍、高尿酸血症及其后遗症(痛风、肾结石、肾功能衰竭)和自残行为[2]。该病起病早，在自伤行为出现前，易被误诊为脑瘫，延误诊治，随着基因检测技术的迅速发展，国外文献中LNS 的研究报道已不罕见，但国内确诊为本病且完善基因检测的病例仍较少，故本文对1 例明确诊断的LNS 患儿进行介绍。

1 临床资料

患儿，男，8岁7个月，汉族，因发育落后8年余，肌张力异常，于2020年7月27日至云南省第一人民医院门诊就诊。患儿4月龄时发现不会抬头、双手握拳；9 月龄时在外院诊断为“脑瘫”；康复治疗2 年，效果不佳，后间断在外院诊断、治疗(具体不详)。现8岁7个月，不能独坐，不会站，不会拿东西，不会讲话，会哭、会笑，只能用情绪表达喜怒哀乐，能听懂简单指令，认识爸爸、妈妈，生活不能自理。

患儿系G1P1，孕39周，顺产，出生体质量3 500 g，否认围生期缺氧窒息史，生后出现黄疸，短时消退，人工喂养，生后无喂养困难，母妊娠期无疾病史。父母体健，非近亲婚配，否认家族性遗传病史。

体格检查：身高119cm(<－2 SD)，体质量20 kg(<－2SD)，头围50.5 cm(－0.67 SD)。一般情况尚可，易激惹，无特殊面容，双侧耳廓可见黄白色米粒大小结节，无伸舌、流涎。心、肺、腹(－)。双手呈握拳状，不能独坐，扶腋下可站立，呈尖足。四肢肌张力高，双侧膝腱反射(+++)，双侧巴氏征(+)。

辅助检查：6 月龄时Gesell 评分，大运动41，精细动作16，认知水平50，语言75，社交-行为40 ；9月龄听力诱发电位、双髋关节X 线片均正常；1 岁2 个月颅脑MRI 正常；1 岁3 个月外周血染色体、血尿串联质谱未见明显异常。8 岁7 个月血生化示尿酸913 μmol/L(178～416 μmol/L)，3 个月后复查871 μmol/L，余正常；腹部B 超示双肾髓质回声增强，其内多发点状强回声声像(考虑双肾痛风肾)；血常规、尿常规、甲功、血氨、血乳酸、血串联质谱、高通量测序CNVs(Copy number variants)变异检测等未见明显异常。

因患儿病程长，不明原因发育迟缓伴肌张力高，且血尿酸明显偏高，高度怀疑遗传代谢性疾病，经医院伦理委员会批准(No.KHLL 2021-KY 098)及患儿父母知情同意后，采集患儿及其父母外周血各2 mL(EDTA 抗凝)，从受检者外周血中提取基因组DNA，构建基因组文库，捕获相关目的基因片段并进行富集；富集的目的基因片段利用Illumina HiSeq高通量测序仪进行测序。测序数据运用NextGene V 2.3.4 软件与人类基因组hg 19 参考序列进行比对，并对目标区域的覆盖度和测序质量进行评估；依据严格的筛选标准对变异进行过滤，并添加人类基因变异数据库(Human Gene Mutation Database，HGMD，http://www.hgmd.org/)和蛋白功能预测软件等的相关注释信息。根据HGMD查找变异位点的收录情况，参考美国医学遗传学与基因组学学会(The American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)基因变异解读指南[3]从数十万个变异中筛选与疾病明确相关或可能与疾病相关的变异，并对变异位点进行综合评价。对明确或可能与受检者临床表型相关的基因变异采用Sanger 测序进行验证。在X染色体HPRT1基因3号外显子上检测到1个相关变异(NM_000194.2:c.200_201 delTG)，该变异为移码变异，可导致蛋白质截短，为半合子变异，经ACMG评级为疑似致病性变异，经Sanger测序验证发现该变异遗传自患儿母亲，母亲为杂合携带(图1)。在千人基因组、ExAC和gnomAD外显子数据库中均未发现此变异(PM2，pathogenic moderate)。

图1 患儿及其母亲HPRT1 基因变异Sanger 测序图

该患儿确诊为Lesch-Nyhan综合征，建议低嘌呤饮食，适当多饮水，行HLA-B*5801 基因检测，结果为阴性后，予别口服嘌醇片0.1 g，5 mg·kg－1·d－1，qd，碳酸氢钠片0.5 g，qd。对患儿进行随访，口服别嘌醇片6 个月后，尿酸水平下降至437 μmol/L，仍无自伤行为(具体诊断、治疗、随访时间轴见图2)。

图2 先证者诊断、治疗、随访时间轴

2 讨论

Lesch-Nyhan综合征是由于HPRT1基因变异所致，该基因位于Xq26.2-q26.3，由1 395 bp组成，目前全球已报道的变异达600 余种，占比最高的是错义变异，其次是缺失[4]。Fu 等[5]对2013年前报道的LNS病例进行统计，发现基因型与表型具有相关性，提出编码区的缺失变异、重复、无义变异常常导致Lesch-Nyhan病，变异型中比较常见的是错义变异及剪接变异。

该病临床表现多样，临床上根据HGPRT酶活性分为3型，①经典型(Lesch-Nyhan病，LND)：HGPRT酶活性<1.5%，临床表现高尿酸血症、神经系统异常，多伴有自伤行为；②HGPRT相关的神经功能障碍(HGprt-related neurological dysfunction，HND) ：HGPRT酶活性为1.5%～8.0%，临床表现为高尿酸血症及神经系统异常，但神经系统受累较轻，多无自伤症状；③HGPRT 相关高尿酸血症(HGprt-related hyperuricemia，HRH)：HGPRT 酶活性>8.0%，临床仅表现为高尿酸血症；后两型也称为LND 的变异型[6]。

LNS患儿在产前和新生儿期大多是正常的，3～6个月时出现坐、爬等运动发育迟缓症状；8～12个月逐渐出现锥体系及椎体外系症状，并且常被误诊为脑瘫，大多数患儿有轻度或中度的智力缺陷，但严重的智力障碍是比较罕见的[7-8]；经典型LNS患儿1～3岁开始出现自残行为，也可延迟至十几岁出现。该病最常见的症状是高尿酸血症，并且随着年龄的增大，在青春期出现尿路结石、痛风等症状，并逐渐演变为肾功能衰竭[9]。另外也可有小头畸形、吸入性肺炎、肺栓塞、气管憩室、巨细胞贫血、髋关节脱位、癫痫发作等[10-11]。典型的LNS患儿在自伤行为出现后易被诊断，但由于变异型缺乏或只有非常轻微的行为和神经表现，所以常常以肾结石或痛风作为最初的临床表现就诊[12]，需完善血尿酸、尿尿酸、泌尿系统彩超等检查筛查，尽快完善HPRT 1基因确诊，有条件者可完善HGPRT酶活性测定检测判断预后。

本例患儿出生时无明显异常，4月龄时发现发育落后，曾被诊断为脑瘫，进行康复治疗，本次就诊血生化提示血尿酸明显升高，有肾结石，且双侧耳廓可见痛风石，但目前尚无关节损伤及痛风症状，完善基因检测，发现在X染色体HPRT1基因3号外显子上存在 c.200_201delTG，确诊为LNS。

目前对于LNS患者的神经和行为障碍机制尚不清楚，无特异性治疗，只能对症治疗。针对高尿酸血症，首选别嘌呤醇降尿酸治疗，但为预防别嘌醇超敏反应，在使用前需进行HLA-B*5801基因检测，结果为阴性者方可使用[13]；也可采用低嘌呤饮食，增加饮水量，加用柠檬酸钾、碳酸氢钠片促进尿酸排泄，减少高尿酸血症所致并发症，但降尿酸治疗并不能减少神经精神症状。Jacomelli等[14]用嘌呤核苷磷酸化酶(purine nucleoside phosphorylase，PNP) 抑制剂阻断次黄嘌呤上游的产生来治疗LND 患者的尿酸、次黄嘌呤和黄嘌呤过量，这为LNS 高尿酸血症提供了一种新的治疗策略，并预防了黄嘌呤结石的产生。针对肌张力障碍及痉挛者可选用苯二氮卓类药物、γ-氨基丁酸抑制剂等。意大利一项研究证明，鞘内给巴氯芬对控制肌张力障碍有效，并可部分改善自伤行为[15]。针对自伤行为，常常采用人为约束、行为及心理治疗，保护牙齿、口唇及手指等，必要时拔除牙齿。有研究证明多巴胺能药物、S腺苷甲硫氨酸、深部脑刺激(deep brain stimulation，DBS)、肉毒杆菌毒素注射等可以减少LNS 患者的自伤行为[16-19]。LNS患者通常因喂养困难导致缺铁性贫血，使平均红细胞体积正常化，从而掩盖了巨红细胞贫血，故通常全血细胞检测不能发现，需常规行铁含量的测定，巨细胞贫血是该病的一个特征，在LNS 的早期评估中具有重要的作用，不需口服叶酸及维生素B12治疗[10]。LNS患者通常能活到20～30岁，死亡原因包括肺炎以及肾功能衰竭等。

本例患儿确诊后行HLA-B*5801 基因检测，结果为阴性后，予别嘌醇片及碳酸氢钠片降尿酸治疗，治疗6个月后尿酸水平下降至437 μmol/L。因我院目前尚不能行HGPRT酶活性检测，故患儿未完善酶活性检测，无法进行明确分型，但根据患儿临床表现考虑患儿为HND可能性大，因自伤行为与年龄有相关性，需继续随访患儿有无自伤症状。

综上所述，LNS为一种罕见病，在自伤行为出现前常常被误诊为脑瘫，且康复治疗效果差，故临床上遇到不明原因脑瘫表现者，应常规行血生化检查进行筛查，如合并尿酸增高，建议行基因检测，及早明确病因、对症治疗，做好遗传咨询，必要时行产前基因检测预防该病的发生。